如何评价北大研究者“中和抗体”最新研究成果以及对成药的信心？

北京大学和地坛医院在biorxiv上发表了一项研究，关于新冠的广谱中和抗体鸡尾酒疗法。从某种意义上来说，有望成为我们国家自行研发的「超级抗体」。
顺着钟南山院士上周提到的「目前没有药能预防新冠」这个话题，我们多说点新冠治疗相关的。
一
先说一下新冠抗病毒治疗的一些基础知识。
目前的新冠抗病毒治疗有两大类，一类是小分子抗病毒药物，一类是中和抗体药物，这些药物靠的主要还是非常强的抗病毒活性，IC50很低，进入体内起效很快，适用于治疗机会窗口很窄的病毒感染。
并且它们都是在感染后越早使用越好，因为病毒复制速度远快于药物起效的速度，等到病毒大量复制，已经出现了细胞因子风暴等病理生理改变，抗病毒药物所起到的作用就很有限了。
从作用靶点上来说，上面两类药的靶点是有很大差异的。
-辉瑞的Paxlovid、盐野义的Xocova和前沿生物的FB2001都是3CL蛋白酶抑制剂，而默沙东的Molnupiravir、吉利德的Remdesivir和君实生物的VV116则是核苷类似物，以上这些小分子抗病毒药物有口服也有注射的，但都作用于病毒的复制阶段；
-中和抗体药物包括礼来的bamlanivilab+etesevimab、再生元的casirivimab+imdevimab还有阿斯利康的cilgavimab+tixagevimab（就是在海南博鳌特批的Evusheld）等，这些中和抗体药物都是注射的，作用于新冠病毒S蛋白的RBD区域。
（S蛋白包含S1和S2两个亚基，其中S1包含N末端域（NTD）和受体结合域（RBD），RBD是新冠病毒与人体细胞受体ACE2结合的关键部位）
小分子抗病毒药物之前说过很多了，今天只说中和抗体药物。
二
大家知道，疫苗接种后会诱导人体产生抗体、T细胞等免疫应答，而中和抗体可以阻断病毒与人体细胞的结合。中和抗体药物就相当于直接将其中的抗体打进人体，起到保护作用。
中和抗体药物既能用于新冠的治疗，也能用于预防。比如去年12月，FDA授权Evusheld用于免疫中/重度缺陷人群和不建议接种疫苗人群的暴露前预防。因为对于一部分免疫缺陷人群来说，即便接种了两针/三针疫苗，仍然无法产生足够的抗体，直接注射Evusheld是更加简单的方法。
为什么新冠的小分子抗病毒药物无法用于预防？预防分为暴露前预防和暴露后预防，暴露前预防就是先用上药，预防未来一段时间的感染。但由于小分子抗病毒药物在体内的半衰期很短，很快就会代谢掉，没法起到暴露前预防作用；而用于暴露后预防是有可能的，不过临床试验结果给大家泼了冷水，辉瑞Paxlovid用于暴露后预防，未能达到临床试验主要终点，而中和抗体药物的半衰期较长，并且可以通过对其进行工程改造进一步延长半衰期（如YTE修饰将半衰期延长至90天，使得有效期达到半年左右）， 因此有用于预防的可能性。
但中和抗体药物所面临的挑战是另外一方面的——病毒变异。
由于疫苗普遍接种和大量既往感染造成的免疫压力筛选，病毒突变的重要位置就是S蛋白，这一点在Omicron（及其分支）上尤为明显，Omicron BA.1在S蛋白 S1结构域上有大约30个突变，这使得以S蛋白为主要靶点的疫苗和中和抗体药物的保护力显著下降——实际上已经有很多中和抗体药物被证明对Omicron几乎无效了。
三
所以寻找出广谱、高效、持续稳定的中和抗体药物至关重要。
在Biorxiv这项研究中，北大的研究人员设计了一种新的策略来筛选中和抗体。
研究人员认为，相对于过去筛选出来的中和抗体，未来的广谱中和抗体，需要额外符合以下两个标准：
-针对新冠病毒RBD的罕见表位；
-针对Sarbecovirus的保守表位。
这里说一下什么是Sarbecovirus。冠状病毒（coronavirus，注意不是新冠病毒）是一个大家族，里面有四个属，分别是Alpha、Beta、Gamma和Delta，而Sarbecovirus是Beta下面的五个亚属之一，Sarbecovirus亚属里面又有几个大名鼎鼎的病毒，比如2003年发现的SARS病毒和现在的新冠病毒（SARS-CoV-2），以及其他多个蝙蝠等动物身上发现的SARS样病毒。
符合上面这两个额外标准任何一项的中和抗体，也存在自身的缺陷，靶向新冠病毒RBD的存在被逃逸可能，靶向Sarbecovirus保守表位的中和活性较低。
因此，一种可能有效的方法，就是将这两类中和抗体组合起来，相互弥补缺陷，同时达到广谱和高效中和两个目的。
研究人员通过高通量测序的方法扫描有希望的表位。研究选取的是接种过三针新冠疫苗（两针灭活+一针重组蛋白）的SARS康复者，一共28名。我们看看研究人员是如何一步步筛选出来的：
-研究人员从他们身上提取到将近13000个记忆B细胞，这些细胞可以与SARS病毒和新冠病毒的RBD交叉结合；
-通过高通量测序筛选出2838个配对抗体序列，其中1413个在体外作为单克隆抗体表达；
-根据对SARS病毒、新冠病毒D614G的假病毒中和活性，从三个表位组中选择出前4个最有效的中和抗体，作为Omicron BA.1的候选药物（这是研究时的新冠主要变异体）。

最终，研究人员选取了SA55和SA58这对中和抗体组合。
四
为了检测SA55/ SA58这个组合的中和能力，研究人员先后进行了假病毒中和试验和动物实验。
在假病毒中和实验上，研究人员测试了多种Omicron变异体（BA.2、BA.4等），包括在这些变异体上新增一些额外的突变。虽然个别变异体能逃逸其中某个中和抗体，但是两个中和抗体的组合高效中和了所有变异体，IC 50都低于0.1 μg/mL，显示出了强大的中和水平。

而在动物实验中，研究人员选取了表达人ACE2受体的转基因小鼠进行试验，使用的变异体是Omicron BA.1，小鼠鼻内接种病毒，试验组小鼠在感染前24小时（预防组）或感染后2小时（治疗组）肌注或腹腔注射SA55/ SA58，对照组注射磷酸盐缓冲液（无抗病毒效果），每个组各5只小鼠。

研究结果表明，对照组小鼠的肺部和气管病毒RNA载量明显较高，而除了预防组的一只小鼠外，其余所有预防组和治疗组小鼠的肺部和气管内均未检测到病毒RNA，显示出SA55/ SA58在体内有强大的病毒阻断和清除效果。
五
根据这些试验结果，显示出了广谱并且高效的中和能力。研究人员用一种新的策略，在接种过新冠疫苗的SARS康复者中筛选出一对中和抗体组合SA55/ SA58，研究结果显示出这个组合对多种新冠病毒变异体以及sarbecovirus具有广谱和高效的中和能力，并且对新冠病毒S蛋白的RBD突变表现出很强的抵抗力，有望中和未来新的变异体。
另外很重要的一点是，研究人员相信这个筛选策略，也可能可以用于筛选出其他快速进化病毒（如流感病毒）的广谱抗体药物。目前研究人员已经将SA55/ SA58转让给了科兴，以进行后续的临床研发，预计这对中和抗体药物组合的1期临床试验将在今年12月开启，真正在人体身上的有效性和安全性，还需要看后续的临床实验结果。
当然，即便是解决了突变问题，中和抗体药物也存在其他的一些缺陷，比如价格相对较高（目前的生产成本比小分子抗病毒药物高不少）、对医疗条件要求较高（需要到医疗机构注射）等。但是对于一些高危人群，尤其是一些由于免疫缺陷导致疫苗效果不佳的人群，这两类药物的组合可能可以更加有效地降低感染后的重症率和病死率。
无论是中和抗体药物还是小分子抗病毒药物，或者再放大一点说，无论是药物还是疫苗，亦或是其他NPI（非药物干预措施），我们在面对新冠病毒时各种武器都有其独特的优势和不足。合理运用这些武器，努力降低人群的感染率和重症率，只有这样我们才能保护更多的生命和生计。