“要做就做世界难题”

10月31日，2022达摩院青橙奖名单公布。白蕊、陈明城、邵立晶、吴昊等15位35岁以下青年学者获选，每人将获得100万元可自由支配的奖金及阿里巴巴全方位科研支持。

15位获奖者中，超六成从事基础研究。他们分别来自理论数学、量子物理、生命医学、化学材料、软件安全、端边云协同智能、第三代半导体等领域，研究对象从浩瀚宇宙到微生物，覆盖多个国家重大科研方向。

——中国科学报

2022 达摩院青橙奖获奖人“合照” | 图源：阿里达摩院

初看这份名单，第一感觉是震撼和钦佩。

再细看这些名字和介绍，有几位来自我相对比较熟悉的生命医学领域，这让我更加五体投地。

毕竟在生物医学方向，想要做到如此成就可能更加困难：因为相比于其他理工科研究，生命医学的实验周期更长、不可控或未知的因素很多，成果被验证并得到应用的时间也会大幅拉长，也就更加体现这些生物医学领域获奖者的努力和天赋异禀。

白蕊

其中最让我印象深刻的就是白蕊。

不仅仅是因为她以第一作者或者共同第一作者发表的6篇《Science》和3篇《Cell》（当然这已经很很很很夸张了，毕竟一篇一作的《Science》或《Cell》就已经很优秀了，更何况是6+3=9篇），也不只是因为她是这一批获奖者里最年轻的，更因为这是我从本科开始就一直听到的名字。

施一公实验室读博、多篇《Science》《Cell》文章、四年直博毕业……如此“传奇”般的科研生涯难以复制，但是我们可以学习一下她对于科研工作的理想、信念和坚持，也可以了解是什么样的研究让她始终如一的专注和深耕，她又希望借此实现什么样的价值。

要讲清楚白蕊研究工作的意义，我们得回到生命的最本质，也就是在生物学上被称作“中心法则”（Central Dogma）的东西。

中心法则｜Wikipedia（Narayanese）

看起来似乎并不复杂，生命系统正是在这一基本法则的指导下井然有序地运行：遗传密码 DNA（除部分病毒外）会转录生成 RNA，其中信使 RNA（mRNA）能够翻译产生蛋白质，在具备功能性的蛋白质和 RNA 的组织下，脂质、核酸和蛋白质等大小分子构成了细胞和生命的复杂但规整的体系。

但真有这么简单吗？

当然不是。（要不然这么多的生物科研工作者每天都在忙啥呢？）事实上，中心法则里的每一个箭头，也就是各个生物反应，都是由无数个环节紧密相扣，且还伴随有大量相应的调节机制。这其中每一个细节都可能需要穷尽毕生，或者很多代科研工作者的努力才能够窥得一二。

而白蕊专注的RNA 剪接体就是（中心法则）第一个箭头里的重要一环。

就像一张高度压缩的照片，只有不断放大才能够发现更多细节，生命科学研究也是一样。转录是指从 DNA 到 RNA 的过程，可 RNA 的种类有很多，其中能够翻译产生蛋白质的叫做信使 RNA（messenger RNA，mRNA）。

三种主要的 RNA｜Wikimedia Commons（Christinelmiller）

按照中心法则的描述，从 DNA 到 mRNA 应该一个“箭头”就完事儿了。如果把这个“箭头”放大，我们会发现（mRNA 的）“转录”这个过程没那么简单（变成了两个“箭头”）。

mRNA 转录过程｜wikipedia（Sagearbor）

在 DNA 和可以用来翻译蛋白质的成熟 mRNA 之间，出现了一个中间产物，我们可以称之为pre-mRNA（前信使 RNA）。同时我们不难看出，不论是 DNA 还是 RNA，都不再只是“均一的链条”，而是有着“五颜六色”的各种元件和模块；其中最核心的有两类——外显子（exon）和内含子（intron）。

外显子会组成最终的成熟 mRNA。但在转录过程中，外显子和内含子都会被转录成为 RNA，所以就需要一个剪接（splicing）的过程剔去“没用”的内含子（其化学本质是两步转酯反应）。如果将这个剪接的过程“放大”，可能会比你想象的要难得多。各种蛋白复合物的“前赴后继”，各类生物化学反应的相继发生，以及不同状态和构型的剪接体变换，最终才能够确保 mRNA 的正确剪接和成熟。

pre-mRNA 剪接过程｜Will CL and Luhrmann R, 2011

你以为这就很复杂了吗？但白蕊所从事的结构生物学和生物化学相关研究则是要将这些过程进一步“提高分辨率”——搞清楚具体是哪些蛋白或者核酸，以什么样的“姿态”和次序参与、完成剪接过程。

芽植酵母剪接体组装和激活的机制｜Bai et al., 2018

如果再具体一点，白蕊及其同事所做的是给这个处在动态变化中的剪接体拍“照片”，当然不是用手机或相机，而是电子显微镜。

通过捕捉不同时刻和状态下的剪接体结构，并结合大量生化实验，用以阐明这一动态过程背后的原理和分子机制。

说起来好像很简单，不就是“拍拍照”吗？

不只是大众，不少科研工作者有时候也会质疑，解析结构没什么特别的，只是需要花钱花时间，流水线就能够得到那些结构；如果选择的研究对象是一个关键性蛋白，就能发一个好文章，但是没啥创新性和 insghts。

真的吗？我不信。

就像同样从事结构生物学研究的颜宁教授在对 AlphaFold 点评时说：

结构生物学的主语是生物学，是理解生命、是做出生物学发现。但是，在 X-射线晶体学为主要手段的时代，获得大多数研究对象的结构本身太难了，于是很多研究者把“获得结构”本身作为了目标，让外行误以为结构生物学就是解结构。但我从进入这个领域之初，就被教育得明明白白：结构本身只是手段，它们是为了回答问题、做出发现。而电镜使得“发现”二字尤为突出。

——颜宁

不仅如此，由于剪接体高度的动态性和复杂性，获得不同状态的剪接体的高分辨率三维结构被公认为世界难题。

即便如此，白蕊以及施一公实验室花费十多年的心血和努力，自2015年第一个剪接体结构发表以后，相继解析了酿酒酵母剪接体复合物全部已被鉴定的9个不同状态的高分辨率结构。

这些已解析的剪接体覆盖了RNA剪接循环，从分子层面揭示了剪接体催化RNA剪接两步反应的工作机理，同时为理解剪接体的组装、激活和解聚等过程的发生提供结构依据。

当然了，白蕊学姐在科研层面的成就远不止剪接体复合物不同状态的结构这么简单，她还揭示了剪接体重塑的分子机理（驱动蛋白如何调控剪接体的重塑过程），以及主导并开辟了另一种人类等高等真核生物特有的剪接通路——U12型剪接体研究方向，成功从细胞中直接分离出了U12型剪接体，捕获并解析了世界上首个U12型剪接体的三维结构。

激活后酵母剪接体 (B*) 结构｜Wan et al., 2019

说了不少科研层面的东西，我们再来聊聊这些个看都看不见的结构，对于大家的生活会产生什么样的影响。

前段时间频频因为上千万的“天价”治疗费用，登上热搜的脊髓性肌萎缩（SMA）就是因为运动神经元存活基因 1（survival motor neuron gene 1, SMN1）出现突变，导致剪接过程异常，产生无法正常作用的蛋白。

截至目前，有不少研究表明核心剪接体因子的突变与造血淋巴肿瘤、色素性视网膜炎和小头骨发育不良性原始侏儒症 1 型 (MOPD1) 等疾病都存在关联。而用于调控选择性剪接的反式突变调节因子，也与自闭症谱系障碍、肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 和各种癌症有关。

正如白蕊自己所说：“除了做基础研究，我现在还有一个侧重工作是靶向剪接体的药物研发，希望为世界级难题带来中国的曙光。因为我们除了要了解它的原理外，最终还是希望把它用在人类健康上面。但从基础研究走向应用是一个非常缓慢的过程，需要很多时间和工作。”

即便已经被《Science》和《Cell》这样的顶级期刊多次肯定，研究成果也在世界范围处于领先，甚至可能正在颠覆性地改变这一领域的研究，可白蕊学姐依然如此谦逊，这真的是我们这些年轻的科研工作者要学习的。虽然那些一作顶刊我们可能学不来，但是她对科研工作始终如一的尊敬和坚持不懈的信念是我们应该努力做到的。

最后，除了感叹白蕊学姐的“恐怖“之外，还不得不感叹和感谢，类似阿里青橙奖这样的奖项能够让大众认识到这些优秀的年轻科学家，以及在最前沿的科学、科技层面，我们也已经占得了一席之地；另一方面，我们也应该多做一些这样的科学科普，才能让公众知道科学家在忙些啥，那些所谓“高大上”的科学研究其实可能离我们的生活并不遥远。

参考资料

• Will CL and Luhrmann R. Spliceosome structure and function. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2011;3(7).

• RRui Bai, Ruixue Wan, Chuangye Yan, Jianlin Lei, Yigong Shi. Structures of the fully assembled Saccharomyces cerevisiae spliceosome before activation. Science, 24 May 2018, Vol 360, Issue 6396, pp. 1423-1429.

• Ruixue Wan, Rui Bai, Chuangye Yan, Jianlin Lei, Yigong Shi. Structures of the Catalytically Activated Yeast Spliceosome Reveal the Mechanism of Branching. Cell, Volume 177, Issue 2, 4 April 2019, Pages 339-351.

• 龚海鹏, 龚新奇, 李赛, 王宏伟, 颜宁, 张鹏, 张阳, 周强. 颜宁等点评：AI精准预测蛋白质结构，结构生物学何去何从？ 中国科学报，2020.12.03.

• Ravi K. Singh, Thomas A. Cooper, Pre-mRNA splicing in disease and therapeutics, Trends in Molecular Medicine, Volume 18, Issue 8, 2012, Pages 472-482.

• Bonnal, Sophie, Luisa Vigevani, and Juan Valcárcel. "The spliceosome as a target of novel antitumour drugs." Nature reviews Drug discovery 11.11 (2012): 847-859.

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