只为一人！世界首个真正意义上的定制化基因编辑疗法完成

当地时间 5 月 15 日，《新英格兰医学杂志》刊登了一则重磅消息：国际研究团队成功为一名患有罕见遗传病的婴儿实施了定制化基因编辑治疗，这是基因疗法首次在人类患者中实现定制化临床应用，是真正意义上的个体化、定制化。

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出生两天 面临生死考验

2024 年 8 月，妮可和凯尔的第四个孩子 —— KJ Muldoon 于宾夕法尼亚早产出生，在产房中，没有人发现他出现了异常。

48小时后，护士在例行护理检查时发现异常状况：当她轻柔抬起婴儿 KJ 的手臂时，原本应该迅速自然下落的手臂却呈现出不自然的僵直状态，反常地定格在了空中，随后才伴随着细微的震颤缓缓落下。

这一异常体征立刻引起了医护人员的高度关注。

紧急采集的血液样本经实验室检测显示，KJ 血液中的氨浓度数值达到了惊人的数千微摩尔以上 —— 而新生儿的正常生理指标是低于 40 微摩尔 / 升。

KJ 体内的氨浓度已远超人体能够耐受的安全阈值，初步提示其机体正面临严重的代谢危机，进一步的，医生们对其做了详细的检测。

一周后，对于 KJ 的基因测序结果出来，医学团队确诊其携带源自父母双方的基因突变，患有氨甲酰磷酸合成酶 1（CPS1）缺乏症。

据悉，CPS1 缺乏症是一种极为罕见且严重的遗传代谢病，该病在美国新生儿中的发病率约为1/1300000~1/60000，在欧洲则为1/300000，我国曾在405万余名新生儿筛查中确诊患儿6例，发病率约为1/680000，时至今日，全球范围内关于这一病例的公开报告仅数百人。

该病症因肝脏无法完全分解蛋白质代谢过程中产生的某些物质，导致氨在体内积聚到毒性水平，进而损害大脑和肝脏功能。

新生儿期发病者病情多进展迅速，病死率高，约 50% 的患儿无法活到成年。既然是罕见病，可想而知，传统的治疗方案效果十分有限，主要包括严格控制蛋白质摄入、服用药物、接受透析去除体内积聚的氨以及根据病情做肝移植等，均只能对症，做不到对因。

彼时，KJ 的情况非常凶险，即使摄入微量蛋白质，也会导致血液中氨浓度激增，每经历 1 小时高血氨状态，大脑就会遭受不可逆损伤。大约 5 个月大时，他被列入肝移植名单，然而按照美国相关规定，患儿需满 1 岁或达到一定体重才能进行此类手术，KJ 很可能等不到合适的时机。

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定制化疗法极速研发

KJ 的处境已不容拖延，美国费城儿童医院和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院等机构的相关研究人员决定放手一搏，既然 CPS1 缺乏症是由 CPS1 基因突变引起的，那么，我们就利用 CRISPR 基因编辑技术为 KJ 一人开发疗法。

具体来说， CPS1 缺乏症是由 CPS1 基因突变引起的，该基因编码的氨甲酰磷酸合成酶 1 在肝脏中负责催化尿素循环的第一步反应，从而将氨转化为尿素排出体外。KJ 的基因突变导致了该酶功能缺失，从而引发氨的代谢障碍。

在儿童医院医生 Rebecca Ahrens-Nicklas 博士的联系下，基因编辑领域大牛 Kiran Musunuru 博士得到了 KJ 的基因序列。

研究人员深入分析了 KJ 的基因序列，精准定位到致病的特定基因突变位点，确定了以纠正这一突变为目标的治疗策略，即通过基因编辑技术将突变的碱基修正为正常类型，恢复 CPS1 基因的正常功能。

研究人员并未采用初代 CRISPR 技术切割 DNA 链的方法，而是选择了更为先进精准的碱基编辑技术。这种技术可以在不切断 DNA 双链的情况下，直接对目标碱基进行修饰替换，具有更高的精准性和安全性，能够有效降低意外基因变异风险，更精准地实现对 KJ 体内突变基因的修复。

同时，为了将碱基编辑器有效地递送至 KJ 的肝细胞中，研究人员选择了脂质纳米颗粒（LNP）作为载体。LNP 载体具有良好的生物相容性和可调节的物理化学性质，能够保护基因编辑工具在体内传输过程中免受降解，并促进其被肝细胞摄取。他们对 LNP 的组成成分和制备工艺进行了优化，以提高其递送效率和靶向性，确保更多的碱基编辑器能够准确无误地抵达肝脏中的目标细胞。

最终，为了这个幼小的生命，研发团队仅用 6 周时间，团队就锁定了最优研发方案。

在开展临床治疗前，研究人员在体外细胞实验和动物模型中对定制化基因编辑疗法进行了严格的测试和验证。他们将 KJ 的细胞进行体外培养，利用构建好的碱基编辑系统对细胞中的突变基因进行修复，观察细胞的功能恢复情况以及基因编辑的准确性和脱靶效应。

同时，他们还建立了模拟 KJ 疾病的动物模型，通过在动物体内进行治疗实验，评估该疗法在体内的疗效、安全性和药代动力学特性等，为后续的人体临床应用提供了关键的数据支持和风险评估依据。

鉴于 KJ 病情的严重性和紧迫性，研究人员在完成前期的实验研究后，于今年情人节当天迅速向 FDA 递交临床申请。仅仅 7 天，团队便拿到 FDA的紧急审查许可。

这款全球首个定制药物最终以 KJ Muldoon 之名，被命名为“kayjayguran abengcemeran”，简称k-abe。

2025 年 2 月 25 日，年龄不过六月左右的 KJ ，在费城儿童医院接受了第一剂次的治疗， Rebecca Ahrens-Nicklas 博士回忆当天的情景：治疗室内热闹喧哗，而 KJ 全程酣睡。

之后，KJ 又在 3 月和 4 月分别完成了两次治疗。整个治疗过程中，KJ 对药物耐受性良好，没有出现严重的不良反应。

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个体化定制化 将成主流

这种定制化基因疗法绘出了未来精准医疗或个体医疗的图景：

该疗法依据患儿特异的基因突变进行治疗，由个体的基因特点量身定制治疗方案，未来每个患者都有可能成为独特的治疗对象，治疗方案将不再局限于通用的标准化方案，而是充分考虑个体的基因差异、身体状况、生活方式等多种因素，制定最适合该个体的精准治疗策略，提高治疗效果，减少不良反应。

随着技术发展，这种基因编辑疗法可能从最初用于研究和治疗一些单基因遗传病，逐渐向多基因疾病、复杂疾病等领域拓展，如癌症、心血管疾病、神经退行性疾病等，它有望为这些目前难以治愈或治疗效果不佳的重大疾病提供新的治疗途径。

而关于 KJ 小朋友的整个治疗过程又反应了学科交叉合作的趋势，涉及基因组学、分子生物学、临床医学、药学、生物信息学等多学科的紧密合作。

基因组学提供患者的基因数据，分子生物学研究基因功能和突变机制，临床医学确定治疗需求和评估治疗效果，药学研发基因编辑药物的递送系统和制剂，生物信息学分析和处理大量的基因数据等，未来这种跨学科的协同合作将更加深入和广泛，打破学科界限，形成综合的精准医疗模式。

另外，以往由于研发成本高、市场需求小等原因，针对罕见病或个别患者的个性化药物研发动力不足。但该案例表明，随着技术的进步和观念的转变，即使是小众的个体化药物研发也具有可行性，未来可能会有更多的研发资源投入到个性化药物领域，为罕见病患者等特殊群体带来希望。

写在文末

我们正踏入一个崭新的时代，一个曾经无法治愈的遗传疾病也有望得到有效治疗的时代。KJ 的经历无疑是医学史上的一个里程碑，他更代表了一种未来走向：完全基于个人的个性化疗法，正在缓缓向我们招手。

* 文章内容仅供参考，不构成任何建议

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