Cell封面论文：常见维生素逆转致命遗传病，“营养基因组学”改写绝症结局

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

我们的健康由基因和环境的相互作用所塑造，而饮食在其中发挥着核心作用。在饮食因素中，维生素（vitamin）作为疗法具有独特的前景——它们价格低廉、安全，而且往往无需通过严格的监管审核。然而，我们对于每种维生素对哪些疾病有益缺乏系统的了解。

维生素发现的生物医学时代始于 19 世纪末，当时Christiaan Eijkman观察到喂食精米的鸡出现了类似脚气病的瘫痪症状，而恢复米糠后症状得以治愈。不久之后，Casimir Funk分离出了参与这一救治过程的活性化合物——硫胺素（也就是维生素 B1），并为这种必须的胺类物质创造了 vita-amine 这一术语，意味“生命的胺”，这一术语后来被简化为vitamin（维生素）。在接下来的几十年里，研究人员陆续发现了 13 种经典维生素，这带来了十多个诺贝尔奖，并引发了营养生物学的革命。

早期的维生素研究基于严格的生物化学，但 20 世纪 50 年代之后维生素的普及，导致了其被广泛且不加选择地使用，这往往超前于对其作用机制的理解。然而，特定的遗传疾病——比如那些影响维生素转运或代谢的疾病——对补充治疗仍极为敏感，例如使用维生素 B2 治疗布朗-维亚莱托-拉尔综合征，以及用维生素 B7 治疗生物素酶缺乏症。这些例子促使我们提出这样一个问题：能否系统地识别出所有适合用单一维生素疗法治疗的遗传疾病？

近日，Gladstone 研究所、加州大学旧金山分校的研究人员在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Vitamin B2 and B3 nutrigenomics reveals a therapy for NAXD disease 的研究论文，该论文还被选为封面论文。

该研究开发了一个营养基因组学（Nutrigenomics）框架，以系性识别可通过微量营养素调节来改善的单基因疾病。研究团队在不同维生素 B2 和 B3 水平下进行的全基因组 CRISPR 筛选揭示了数十种可通过单个维生素挽救的候选疾病基因。其中，在维生素 B3 筛选中，NAD(P)HX 脱水酶（NAXD）排名最高，该酶的功能缺失会导致严重的神经发育疾病——NAXD 病。研究团队进一步证实，低维生素 B3 饮食会加速该疾病的病理进程，而维生素 B3 补充剂则使小鼠模型的寿命延长了 40 多倍。这些发现确立了营养基因组学框架，并证明了精准维生素干预的治疗潜力。

在这项研究中，研究团队提出了一种新的营养基因组学框架，旨在系统性识别可采用维生素疗法治疗的遗传疾病。他们利用这一框架证明了补充维生素 B3 可作为 NAXD 缺乏症的治疗方法。封面图片描绘了一棵结出含有不同维生素果实的苹果树，其树干呈 DNA 双螺旋形状，它象征着我们的基因与营养物质如何相互作用，从而影响生物体的健康。

原本满心欢喜迎接新生命的父母，却遭遇晴天霹雳——宝宝出现严重的脑萎缩、发育迟缓，甚至伴有奇怪的皮肤病变。医生无奈地摇头，给出残酷的预后——由于缺乏有效的治疗手段，孩子大概率撑不过几个月，而这是真实发生在NAXD 病患者家庭中的惨剧。

NAXD 病是一种由 NAXD 基因突变引起的极其严重的遗传疾病，该基因编码 NAD(P)HX 脱水酶（NAXD），该基因的功能缺失突变会导致脱水酶失活，导致 NAD(P)HX 无法被转化为功能正常的 NAD(P)H，该疾病通常在婴儿期或儿童早期发病，表现出严重的进行性脑病、癫痫发作、发育倒退或停滞，特征性的皮肤损伤以及心脏病等。

而现在，国际顶尖学术期刊Cell上发表的一项研究，像一道曙光刺破了这片绝望的黑暗。该研究不仅破解了这种致命疾病的底层逻辑，更意外发现了一把“廉价且现成”的钥匙，成功将 NAXD 病小鼠模型的寿命延长了 40 倍以上。

这一切的救星，竟然是我们再熟悉不过的营养素——维生素 B3。

逆向思维：在“维生素宝库”里寻宝

面对成千上万个可能引发疾病的基因突变，传统的药物研发往往像是在大海捞针。而在这项新研究中，研究团队另辟蹊径，提出了一个极具颠覆性的框架——“营养基因组学”（Nutrigenomics）。

他们的逻辑非常巧妙——既然很多遗传病是因为基因突变导致人体无法利用某些营养素（例如维生素），那么反过来，直接用超高剂量的维生素去“淹没”这些缺陷，能不能强行弥补？

为了验证这个大胆的想法，研究团队对维生素 B2 和维生素 B3 进行了全基因组范围“海选”。结果令人惊喜：不仅一些已知的维生素响应疾病被成功捞出，还揪出了一个潜藏的“头号大敌”——NAXD基因。在缺乏维生素 B3 的环境下，NAXD 基因的缺失对细胞是毁灭性的；但只要补充足够维生素 B3，细胞就能奇迹般地重获生机。

探秘微观：被“堵塞”的细胞生产线

为了弄清究竟发生了什么，研究团队构建了 NAXD 基因敲除小鼠模型。这些小鼠一出生就显得病恹恹的，生长迟缓，并在几天内迅速出现与人类 NAXD 病患者极度相似的脑部炎症、细胞大面积死亡以及皮肤病变，最终夭折。

为什么会这样？

这得从细胞内部的“后勤系统”说起。在我们的细胞中，维生素 B3主要以NAD+的形式存在，它是细胞产生能量的绝对主力。但在代谢过程中，NAD+ 偶尔会产生一种名为NADHX的有毒副产物。

正常情况下，NAXD 蛋白就像一位勤劳的“质检员”，负责把这些有毒副产物清理干净。但当 NAXD 基因突变，灾难便接踵而至：

1、毒素堆积：有毒的 NADHX 在体内疯狂累积，直接破坏细胞。

2、通货紧缩：大量的维生素 B3 被锁死在废料中，导致细胞处于严重的 NAD+ 匮乏状态。

3、生产线停摆：由于极度缺乏 NAD+，细胞里一条名为“丝氨酸合成”的关键生产线被迫停工，丝氨酸的枯竭，直接引发了神经细胞（特别是大脑内皮细胞）的大规模死亡。

简而言之，NAXD 缺陷的细胞，其实是“饿”死的——它们不是真的缺乏营养，而是被困在了错误的代谢牢笼里。

见证奇迹：维生素带来的“起死回生”

找到了真正的症结，解法便水到渠成。既然是维生素 B3 代谢出了错，那就用最直接的办法：直接补充！

研究团队发现，当母鼠食用缺乏维生素 B3 的饲料时，原本能存活几天的患病小鼠，直接在母体子宫内就宣告死亡。而当研究团队在患病小鼠出生的第一时间，通过腹腔注射超高剂量的维生素 B3 后，神奇的事情发生了——这些本该在短短几天内夭折的小鼠，不仅脑部和皮肤的病变几乎完全消失，其寿命更是惊人地延长了 40 多倍！它们变得和正常小鼠别无二致，活到了 50 天甚至更久。

这项研究的优雅之处，不仅在于它用极致的巧思破解了一个复杂的医学难题，更在于它提供了一种“平价、安全且立即可用”的潜在疗法。

目前，全球已有数十个关于 NAXD 基因突变的病例报道。虽然从动物实验到临床应用还有一段路要走，但基于维生素 B3 出色的已知安全性，这为饱受折磨的患者家庭点燃了前所未有的希望之火。

更重要的是，该研究提出的“营养基因组学”这套全新的筛选框架，就像一把打开宝库的万能钥匙，展示了精准维生素干预的治疗潜力。

科学的浪漫，莫过于此。它不仅是在试管和显微镜下追求真理，更是在绝望的废墟上，为人类重新筑起生的桥梁。

论文链接：

https://www.cell.com/journal-name/fulltext/S0092-8674(26)00109-1