《Bioact. Mater.》上交毛燕飞/陈欣 ：智能自愈合粘附水凝胶用于耐药菌感染创面治疗

皮肤创面感染是临床治疗中长期存在的难题。尤其是在抗生素耐药性持续加剧的背景下，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等多重耐药菌感染不仅会延缓创面愈合，还可能进一步诱发严重炎症反应，甚至导致脓毒症等危重并发症。传统抗生素治疗在面对耐药菌和生物膜屏障时，往往存在疗效受限、复发风险高以及难以动态评估感染状态等问题。

针对这一挑战，上海交通大学医学院附属新华医院毛燕飞教授团队与上海交通大学医学院附属松江医院/松江研究院陈欣研究员团队合作，开发了一种时空响应性杂化水凝胶敷料EM@mHA-TPAB-Cu2+。该体系首先通过简单、易扩展的方法合成新型双功能光敏抗菌分子TPAB-Cu2+，再将其与改性透明质酸共价偶联，并通过氢键作用负载天然中药活性成分大黄素，最终构建出一种兼具高效杀菌、炎症调控、组织再生和可视化监测功能的智能自愈合粘附水凝胶治疗平台（图1）。相关研究以“Spatiotemporally responsive hybrid hydrogels for sequential therapy and visualized monitoring of multidrug-resistant bacterial wound infections”为题发表在《Bioactive Materials》(IF=20.3)期刊上。

图1 EM@mHA-TPAB-Cu2+时空响应性杂化水凝胶的设计思路及其用于耐药菌感染创面顺序治疗与可视化监测的整体机制示意图

1.不只是水凝胶“载药平台”，还是能贴附、能自愈的智能创面敷料

对于感染创面治疗而言，水凝胶并不只是药物的“容器”，其自身的力学性能同样决定了敷料能否真正适用于复杂创面。理想的创面敷料需要能够贴合不规则伤口表面，在局部活动和外界摩擦下保持一定稳定性，同时在受到轻微破坏后具备结构恢复能力，从而延长作用时间并减少频繁更换敷料带来的二次损伤。

该研究构建的 EM@mHA-TPAB-Cu2+水凝胶正是基于这一需求进行设计。该体系通过改性透明质酸与 TPAB-Cu2+之间的动态席夫碱键形成三维交联网络。由于席夫碱键具有可逆动态特征，水凝胶在被切割成多个碎片后仍能重新融合并恢复整体形态，表现出良好的自愈合能力（图2）。这一特性有助于敷料在创面局部受到牵拉、挤压或轻微破损时维持结构完整性，为持续抗菌和药物释放提供基础。同时，该水凝胶还具有良好的创面适配性和组织粘附能力，能够较好地附着于创面表面，减少敷料移位或脱落的风险。流变学测试进一步证实，在低应变条件下，该水凝胶的储能模量 G’高于损耗模量 G’’，说明其形成了稳定的类固体交联网络。此外，该水凝胶可以通过注射器挤出，能够顺应不规则或较深创面的形貌，填充创面缺损区域，并在局部形成保护屏障，隔绝外界微生物，同时维持湿润愈合环境。

因此，EM@mHA-TPAB-Cu2+并不是一个简单的“抗菌载药凝胶”，而是一种能够贴得住、修得好、填得进创面缺损的智能水凝胶敷料。这些力学与界面特性，为其后续持续发挥光动力杀菌、大黄素控炎、组织修复和荧光监测功能提供了稳定的材料基础。

图2 EM@mHA-TPAB-Cu2+ 水凝胶通过动态席夫碱键构建稳定三维网络，表现出良好的自愈合、组织粘附、可注射和创面适形能力。

2.从“单纯杀菌”到“顺序治疗”：感染创面治疗思路的升级

耐药菌感染创面并不是简单的“有菌就杀菌”。在真实创面环境中，细菌、炎症细胞、活性氧、坏死组织和生物膜相互交织，形成复杂的病理微环境。若仅依赖强杀菌策略，细菌死亡后释放的病原相关分子和过量活性氧仍可能进一步放大炎症反应，导致创面长期停留在炎症阶段，难以进入组织修复阶段。本研究的核心思路是：先高效清除耐药菌，再及时调控炎症，最终促进组织再生。

2.1 新型 I 型光敏分子：兼顾低氧抗菌与感染微环境响应

在光照激活下，水凝胶中的 TPAB-Cu2+ 光敏模块能够产生多种活性氧，快速破坏耐药菌细胞膜、蛋白质和核酸结构，从而实现高效杀菌。更重要的是，该光敏体系具有以 I 型光动力过程为主的特点，在感染创面常见的低氧环境中仍能保持较好的抗菌能力，这为解决传统光动力疗法“依赖氧气”的问题提供了新的策略（图3）。同时，TPAB-Cu2+ 还具备分子层面的感染微环境响应特征，能够对耐药菌感染和炎症组织中升高的内源性 H2S 信号产生快速荧光增强响应。研究表明，该分子对硫化氢具有高灵敏度和选择性，在生物硫醇、含硫阴离子及其他干扰物存在时仍能保持特异性响应，为创面感染的原位监测和治疗过程反馈提供了可靠基础。

图3 新型 TPAB-Cu2+光敏分子合成及其在光照下以 I 型光动力过程为主产生多种活性氧，并对感染微环境中的 H2S 信号产生灵敏、选择性的荧光响应。

2.2 不只杀死游离细菌，还能破坏生物膜屏障

慢性感染创面中的耐药菌常常形成生物膜。生物膜就像一层“保护壳”，可以阻碍药物渗透，并显著提高细菌对治疗的耐受性。因此，能否破坏生物膜，是评价抗感染材料实用价值的重要指标之一。

EM@mHA-TPAB-Cu2+水凝胶在光照条件下不仅能够有效杀灭耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和产超广谱 β-内酰胺酶大肠杆菌，还对临床相关的耐碳青霉烯铜绿假单胞菌和耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌表现出广谱抗菌潜力（图4）。对于成熟生物膜，光激活后的水凝胶能够明显破坏其空间结构，降低生物膜厚度并减少胞外多糖屏障，说明其不仅能“杀菌”，还能“拆掉细菌堡垒” （图5）。

图4 光激活后的EM@mHA-TPAB-Cu2+水凝胶可高效杀灭耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、产超广谱β-内酰胺酶大肠杆菌等多种耐药菌。

图5 EM@mHA-TPAB-Cu2+水凝胶在光照条件下可破坏细菌生物膜结构，降低生物膜厚度并削弱胞外多糖屏障。

2.3 引入大黄素，实现从抗菌到控炎的接力

感染控制只是创面愈合的第一步。过强、过久的炎症反应会持续消耗组织修复能力，导致创面难愈合。为解决这一问题，研究团队在水凝胶中引入了天然活性成分大黄素。大黄素具有抗氧化和抗炎潜力，可在水凝胶网络中持续释放，清除过量活性氧，并促进巨噬细胞从促炎型 M1 表型向修复型 M2 表型转变（图6）。这意味着，该材料并不是简单地追求“强杀菌”，而是通过抗菌与免疫调控的顺序配合，推动创面从炎症阶段更快进入修复阶段。

图6大黄素赋予水凝胶抗氧化与免疫调控能力，可促进巨噬细胞由促炎 M1 表型向修复型 M2 表型转变。

2.4 促进再上皮化、血管生成和胶原重塑，加速创面修复

在小鼠耐药菌感染全层皮肤创面模型中，EM@mHA-TPAB-Cu2+水凝胶表现出显著的促愈合效果。到第 21 天时，处理组创面面积仅剩原始面积的 7.1%，明显优于其他对照组（图7）。组织学分析进一步显示，该水凝胶能够促进肉芽组织形成、表皮再生、血管新生和胶原沉积。免疫荧光和蛋白分析结果表明，处理组中 CK14、α-SMA、VEGF、VEGFR 和 p-Akt 等与再上皮化及血管生成相关的指标均得到改善，说明该材料不仅解决了感染问题，也为创面后续结构重建创造了良好的微环境。此外，主要脏器组织学染色未观察到明显病理异常，提示该水凝胶具有较好的体内安全性基础。

图7在小鼠耐药菌感染创面模型中，EM@mHA-TPAB-Cu2+水凝胶实现了高效感染控制、创面再生修复和 H2S 响应性荧光监测。

3. 水凝胶还能“发光”：让感染治疗过程可视化

这项工作的另一个亮点，是将治疗与监测整合到同一个敷料系统中。耐药菌感染和炎症组织中常伴随硫化氢水平升高。研究团队设计的 TPAB-Cu2+分子能够响应感染微环境中的硫化氢信号，发生荧光增强，从而用于监测感染状态和治疗进展。也就是说，这种水凝胶不仅能治疗创面，还能通过荧光信号变化“报告”感染程度，为后续实现创面治疗的动态评估提供了可能。

在动物实验中，感染创面显示出明显的荧光激活信号，而未感染创面信号较低；随着治疗进行，荧光强度逐渐下降，并与创面渗出液中硫化氢水平变化相吻合。这提示该水凝胶有望作为一种“诊疗一体化”创面敷料，实现感染状态的原位可视化监测（图7）。这意味着，敷料不仅可以“参与治疗”，还可以在一定程度上“反馈治疗效果”，为医生判断感染是否缓解、是否需要进一步干预提供可视化参考。

4.研究意义：迈向“可监测、可调控、可再生”的智能创面敷料

这项研究的创新之处在于，它不是将抗菌、抗炎、修复和成像功能简单叠加，而是围绕感染创面愈合的动态过程，构建了一个具有时间顺序逻辑的治疗系统：早期光动力杀菌，快速降低耐药菌负荷；中期释放大黄素，清除过量活性氧并重塑免疫微环境；后期促进血管生成、胶原沉积和表皮再生；同时通过硫化氢响应荧光信号，实现治疗过程的可视化监测。

这种“杀菌-控炎-促修复-可视化监测”一体化策略，为多重耐药菌感染创面的精准治疗提供了新的材料设计思路，也为未来智能敷料和诊疗一体化生物材料的发展提供了有价值的参考。

随着耐药菌感染问题日益严峻，创面治疗正从传统的被动覆盖和单一抗菌，迈向主动响应、动态调控与实时反馈的新阶段。本研究提出的时空响应性杂化水凝胶，不仅将自愈合粘附敷料、光动力抗菌、免疫调控、组织再生和感染可视化监测整合于同一体系中，更为复杂耐药菌感染创面的精准干预提供了一种兼具局部适配性、治疗连续性、过程可视化和临床转化潜力的新型智能材料策略。

参考文献

Gang Zhao. et al. Spatiotemporally responsive hybrid hydrogels for sequential therapy and visualized monitoring of multidrug-resistant bacterial wound infections. Bioactive Materials. 2026, 63, 506-523.

DOI: 10.1016/j.bioactmat.2026.04.016.