提前终止，国产ADC之王赢麻了

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一线肺癌IO+ADC的竞争格局正在发生惊天变化。

6月8日，默沙东和吉利德共同宣布提前终止一项 Trop2 ADC产品Trodelvy与默沙东K药联合用药的 三期 研究 KEYNOTE-D46/EVOKE-03，该研究是一项针对 转移性非小细胞肺癌初治患者（PD-L1 TPS≥50%），对照组为K药单药（早前这一试验 预计主要完成日期为2027年1月 ）。

本次终止是 外部数据监测委员会（eDMC）对无进展生存期（PFS）最终分析和总体生存期（OS）中期分析数据的审查后提出的建议：PFS改善有趋势但未达统计学意义，实现达统计学意义的OS可能性也不大。以及提到两者联用未发现新的安全性信号，可以明确是疗效不足。

值得注意的是，科伦博泰针对 一线PD-L1阳性（TPS ≥1%）NSCLC的 OptiTROP-Lung05研究（中国研究）刚刚取得重大成功， Sac-TMT+K药联合组相较于K药单药组，疾病进展或死亡风险降低了‌65%‌（HR=0.35），虽然mPFS未成熟，但显著超越KEYNOTE-189研究的10.9个月。

在默沙东的IO+ADC未来矩阵宇宙中，科伦博泰的 Sac-TMT份量正在变得越来越重。

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Trodelvy成了 Sac-TMT的背景板

至此，吉利德 Trodelvy 在非小细胞肺癌（NSCLC）的两项三期探索均以失败告终。在这次提前终止的EVOKE-03研究更早之前， Trodelvy在二线NSCLC适应症中对比多西他赛的 EVOKE-01研究 同样没能逃过失败。

梳理 EVOKE-01研究失败的核心原因，或许能够窥见 EVOKE-03研究失败的一些端倪：

1） EVOKE-01研究预设 HR约0.75的获益，实际观测这一数值为0.84，而随着随访延长进一步恶化到0.89，这意味着 Trodelvy组能带来短暂的疗效效应但不能带来生存期获益，可能也与药物毒性有关；

2）在亚组分析中， IO应答者亚组的HR为1.09，而IO非应答者亚组的HR为0.75 ，IO应答者亚组反向稀释了整体HR；

3） Trodelvy组 13.7%的ORR低于化疗的18.1%，mPFS同样以4.1个月vs3.9个月近乎无差异，结合 严重中性粒减少（≥3级约50%）和腹泻的副作用 （≥3级约10%） ，可能提示 Trodelvy不稳定的Linker过早释放导致药物肿瘤暴露量低（同时迫使患者减量停药），并且毒素 SN-38对 NSCLC的固有敏感性不如在TNBC和UC，导致疗效有限；

从EVOKE-01研究可以预计EVOKE-03研究失败的主因，由于EVOKE-03研究设计针对一线PD-L1 TPS≥50%的NSCLC患者，EVOKE-01研究IO应答者亚组起到“HR反向作用”，而K药在这一人群又极强，Trodelvy联合组带来的获益空间估计极小；另外，Trodelvy的较窄剂量窗带来的安全性风险也可能拖了联合组的后腿。

科伦博泰的 Sac-TMT在临床设计和分子本身的处理上都显得十分“聪明”。

Sac-TMT在设计层面对比Trodelvy更提效的差异是在Linker层面做到更好的体内稳定性，导致游离payload血浆浓度低，以至于毒性谱改善&肿瘤内富集更多；另外Payload也是一大差异化，SN-38是相对“温和”的 Topo I 抑制剂，Sac-TMT采用的KL610023（贝洛替康衍生物，Topo I 抑制剂）效力更强，且半衰期更长。

这一设计差异从毒性图谱可看出， Sac-TMT的血液毒性和腹泻发生率很低，主要是on-target毒性，管理难度更小。

Sac-TMT 刚刚获得成功的OptiTROP-Lung05研究，针对的是 一线PD-L1阳性（TPS ≥1%）NSCLC 人群，“聪明”的覆盖了 PD-L1 低/中表达人群（K药单药在这部分疗效有限，有明显的改善空间），采用 Sac-TMT这样 效力更强、毒性更可控的ADC做组合，实际上是在K药的薄弱地带发力。

从 OptiTROP-Lung05研究上看也反馈了这一观点，研究 入组的 TPS 1-49%和TPS ≥50%是四六 开，而据BICR评估亚组PFS对比， TPS 1-49%的亚组HR更出色（下图）。

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默沙东一线NSCLC，还有I-Dxd？

默沙东合作以及布局临床联用的ADC并不在少数，为什么说 Sac-TMT份量越来越重？

除了和科伦博泰合作的 Sac-TMT外 ，2023年 默沙东和第一三共有一个220亿美元总包的大单，涵盖 HER3-DXd、I-DXd和R-DXd，如今这三款ADC进展如何？

其中进展最快的是 HER3-DXd，并且 在NSCLC赛道开了一项三期研究HERTHENA-Lung02，主攻奥希替尼耐药后EGFR突变型NSC LC的后线治疗（单药对照 铂类化疗 ），这一研究 PFS达到主要终点，但出现 2例5级ILD事件，并且 2025年5月BLA已主动撤回，明显感觉经此一役，后续默沙东对 HER3-DXd开发力度似乎没有之前那么强。

I-DXd的开发，默沙东将适应症探索集中在小细胞肺癌（IDeate-Lung02：经治广泛期SCLC vs 化疗）和前列腺癌（IDeate-Prostate01），目前I-DXd在NSCLC领域仅有早期探索数据；而R-DXd主要开发方向是卵巢癌。

在联合开发领域，默沙东K药联用第一三共Her2 ADC产品T-Dxd备受关注，两者正在进行针对Her2过表达（IHC 2+/3+）、PD-L1 TPS <50%的 一线 非鳞状NSCLC的DESTINY-Lung06研究，还有一项针对 PD-L1 TPS ≥50% TROPION-Lung08研究。但可惜的是，这两项试验的主角是 第一三共/阿斯利康的 T-Dxd，而主导方也是第一三共/阿斯利康， 默沙东显然不会把宝压在不是自己矩阵内的产品。

所以在NSCLC的重担基本上全部压在了 Sac-TMT这里，目前默沙东围绕一线NSCLC开展了“K药+ Sac-TMT”的两项三期临床， 一项是TroFuse-007（MK-2870-007），针对PD-L1 TPS ≥50%的转移性非鳞NSCLC患者，预估主要完成日期在2028年1月；另一项是 TroFuse-023（MK-2870-023），针对 转移性鳞状NSCLC患者的维持治疗（覆盖所有PD-L1表达水平）。

可以看到，默沙东这两项大三期基本上都是一线NSCLC大适应症疾病类型，并且从 DESTINY-Lung06研究看并没有采用中国研究的 PD-L1 TPS ≥1%的分组（采取了偏弱的对照，很难支持全球设计），除了对两款药物联合的信心之外，可能还谋求加强巩固K药这个最稳固人群分类的优势，以应对未来的专利悬崖。

结语： 很多人没有意识到，默沙东/吉利德 KEYNOTE-D46/EVOKE-03研究的失败，其实正在深刻影响一线NSCLC未来的竞争格局；无论未来T-Dxd全球三期的结果如何，我想都不会影响 默沙东全力推进“K药+ Sac-TMT ”的决心，因为肿瘤一哥K药的专利悬崖在慢慢靠近。

这次，科伦博泰的 Sac-TMT真的赢麻了。

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