国内首部 | 系统指导替考拉宁 TDM 专家共识

近期，中国药师协会治疗药物监测药师分会组织国内48名高级职称专家，基于循证证据与德尔菲法，形成了《替考拉宁治疗药物监测中国专家共识》，围绕6大临床问题，提出25条推荐意见。这是国内首部系统指导替考拉宁TDM的专家共识。

01 哪些人群必须监测？

推荐意见1：推荐对急性或慢性肾功能不全、肥胖(定义为体重指数≥30 kg/m2)、低蛋白血症、烧伤、新生儿/儿童、危重症患者进行替考拉宁TDM(强推荐，低质量证据)。

推荐意见2：推荐对肾功能亢进( augmented renalclearance,ARC)、接受肾脏替代治疗(renal replacement therapy，RRT)和体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）治疗的患者进行替考拉宁TDM（强推荐，极低质量证据）。

推荐意见3：推荐对复杂性感染(骨、关节感染以及感染性心内膜炎等)和严重感染患者进行替考拉宁TDM(弱推荐，极低质量证据)。

推荐意见4：建议对肾功能不稳定(肾功能不稳定指在用药过程中肾功能出现显著恶化或显著提升，如在48 h内血清肌酐升高≥3 mg/L即26.5 μmol/L)患者进行替考拉宁TDM(弱推荐，专家意见)。

推荐意见5：对于替考拉宁治疗效果不佳或怀疑存在不良反应的患者，需要进行替考拉宁TDM，以评估是否需要调整用药剂量(强推荐，专家意见)。

02 监测什么指标？

推荐意见6：药时曲线下面积(AUC0~24h)/最小抑菌浓度(MIC)是替考拉宁的最佳PK/ PD参数。考虑目前临床难以测算AUC，推荐替考拉宁的Cmin作为TDM替代指标(强推荐，低质量证据)。

推荐意见7：替考拉宁的游离浓度(Cf)与药物效用及不良反应的相关性优于总浓度(Ct)。对于低蛋白血症患者，如有条件可进一步监测替考拉宁的Cf，以评估药物疗效及安全性(弱推荐，极低质量证据)。

03 目标浓度该定多少？

推荐意见8：对于非复杂性革兰阳性菌感染，推荐替考拉宁的Cmin至少达到10 mg/L[采用高效液相色谱法(HPLC)测定]或至少15 mg/L(采用FPIA法测定)(弱推荐，低质量证据)。

推荐意见9：对于严重感染和感染性心内膜炎等复杂性感染，推荐替考拉宁的Cmin治疗目标范围为15~30 mg/L(采用HPLC法测定)或20~40 mg/L(采用FPIA法测定)(弱推荐，极低质量证据)。

推荐意见10：对于儿童患者，推荐替考拉宁的Cmin治疗目标为10~20 mg/L(弱推荐，极低质量证据)。

推荐意见11：替考拉宁在不同研究中的AUC/MIC目标值有较大差异，需要进一步研究确认。治疗一般感染时，可参考目标AUC0~24h/ MIC≥125；治疗重症感染时，参AUC0~24h/MIC ≥345(弱推荐，极低质量证据)。

04 什么时候采血？

推荐意见12：对于给予负荷剂量替考拉宁治疗的患者，推荐在给药后第3~4日监测Cmin，以评估负荷剂量治疗的血药浓度达标情况(弱推荐，极低质量证据)。

推荐意见13：若采用群体PK/PD模型与贝叶斯估算法辅助替考拉宁的个体化给药，首次TDM时机可提前至达到稳态浓度之前，可在首次给药后进行取样(弱推荐，专家意见)。

推荐意见14：替考拉宁初始TDM调整剂量后，推荐在48~72 h后复查替考拉宁血药浓度(强推荐，专家意见)。

推荐意见15：肾功能不全以及严重或复杂性MRSA感染(目标Cmin≥20 mg/L)的患者，可能存在血药浓度过暴露的风险，推荐在初始TDM后7 d内复查替考拉宁血药浓度；如TDM结果提示血药浓度偏高，可结合病情缩短复查时间(弱推荐，专家意见)。

05 怎么测？用什么标本？

推荐意见16：样本类型为血浆或血清，血浆样本需用含乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝剂或肝素抗凝剂的采血管，血清样本用不含抗凝剂的采血管，具体选择应根据自建方法而定，且需进行相应的方法验证，确保检测方法准确、稳定(强推荐,专家意见)。

推荐意见17：替考拉宁具有良好的短期及长期稳定性，冻融循环后的稳定性良好。采血后可在室温下于24 h内进行转运。替考拉宁可在以下标本中保存稳定。①贮备液，-80 ℃, 3~ 6个月。②血浆样本，室温，6~24h；4 ℃，14d；-20℃/ -80℃，6个月；3次冻融循环。③血清样本，4℃，48h；-20℃，15~30d； -80℃，3个月，4次冻融循环。④制备好的样本, 4℃，24~72h; -20 ℃，24~48 h(强推荐，专家意见)。

推荐意见18：FPIA法、HPLC法及液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)均可用于替考拉宁的浓度测定。综合灵敏度、特异性、准确可靠、效率以及可及性等因素,可用HPLC法进行替考拉宁血药浓度监测。可根据实际情况及其他监测需求,采用LC-MS/MS进行替考拉宁的浓度监测(强推荐,专家意见)。

推荐意见19：替考拉宁各组分中,A2-2占比最高,为40%~ 60%；其次为A2-4和A2-5，占比约为50%。应结合仪器的灵敏度、特异性、准确度、检测效率及应用成本等因素，考虑具体采用哪种组分进行浓度定量。单组分(如A2-2)定量时,可采用HPLC法检测；多组分定量时，建议采用LC-MS/MS法检测。采用不同的检测方法或不同的测定组分定量时，结果之间的相关性可能不同，解读需谨慎(强推荐，专家意见)。

06 结果由谁解读？

推荐意见20：推荐药师进行替考拉宁TDM结果解读，报告解读流程应包含患者信息重整、监测结果分析、提出推荐意见、出具解读报告(强推荐，专家意见)。

07 特殊人群如何给药？

推荐意见21：对于肾功能降低的患者，建议根据实际体重和eGFR进行剂量调整；建议在最初3 d使用负荷剂量，使Cmin快速达标，以提高临床治疗成功率；维持剂量应通过减少每次给药量或增加给药间隔进行调整，建议根据TDM和P优化维持剂量(弱推荐，极低质量证据)。肾功能不全患者的替考拉宁剂量方案参考见表2。

推荐意见22：CRRT患者①替考拉宁负荷剂量推荐。10 mg/kg，每12 h给药1次，第1日→10 mg/kg，1日1次，第2~3日，可达到15~30 mg/L的目标Cmin。低流速连续性静脉-静脉血液透析滤过(CVVHDF)患者[流量<20 mg/(kg·h)]，负荷剂量为12 mg/kg，每12 h给药1次，第1日→10 mg/kg，1日1次，第2~3日，可达到20~40 mg/L的目标Cmin。②替考拉宁维持剂量推荐。暂无统一的维持剂量方案，现有研究报道中，维持剂量在3.3~8.6 mg/kg，可能使患者的Cmin>15 mg/L。建议在维持剂量期间进行TDM，以保证达到有效浓度(弱推荐，极低质量证据)。

推荐意见23：有限的研究数据显示，应给予接受ECMO治疗的患者替考拉宁负荷剂量，以实现初始Cmin的快速达标；相关PK研究显示，对于接受ECMO治疗的患者，需要给予强化的负荷剂量才能在ECMO期间实现快速和适当的替考拉宁暴露。接受静脉-动脉体外膜肺氧合(VA-ECMO)治疗的患者，可选择初始72 h内给予12 mg/kg、4剂的方案，以达到Cmin>15 mg/L的目标浓度。接受ECMO治疗的患者生理病理复杂多变，建议ECMO期间进行TDM监测并进行剂量调整(弱推荐，极低质量证据)。

推荐意见24：①替考拉宁的蛋白结合率高且变异性高，血清白蛋白水平是替考拉宁浓度变异的重要决定因素。低蛋白血症患者具有更高的替考拉宁Cf，药物的表观分布容积(Vd)和清除率(CL)增加，导致替考拉宁Ct降低。低蛋白血症的改善可以减少替考拉宁PK/PD参数的变化，提高白蛋白水平可以显著提高替考拉宁初始Cmin及疗效。②低蛋白血症患者的替考拉宁Ct降低，主要是结合药物浓度降低，但与药物疗效和安全性相关的Cf未降低。因此，对于低蛋白血症患者，无需调整替考拉宁负荷剂量方案(弱推荐，极低质量证据)。

推荐意见25：推荐替考拉宁剂量方案，①2月龄以下婴儿，负荷剂量为16 mg/kg、第1日，维持剂量为8 mg/kg、1日1次;②2月龄至12岁儿童，负荷剂量为10 mg/kg、每12 h给药1次、3剂，维持剂量为6~10 mg/kg、1日1次。以上剂量方案一般能使患者达到目标Cmin(≥10 mg/L) (弱推荐，极低质量证据)。儿童患者因特殊的生理状态，如肾清除率高，且P具有高度变异性，在治疗期间实施TDM是保证Cmin达标和疗效的有效手段。