818号令实施，体内CAR-T上桌，细胞治疗硬仗才开始

吴妮 | 撰文

又一 | 编辑

CAR-T疗法陷入困境，已经很久了。

CAR-T原本应该是多线治疗失败后最硬的底牌，但现在带着最贵的枷锁，目前上市的自体CAR-T产品始终被“个性化制备”这一特性绑住。2-4周的生产周期，上百万的治疗费用，让绝大多数患者难以企及。临床可及性受限后，反过来又让成本控制成为死结。

为了更好的“钱途”，CAR-T从业者想了很多办法。

有人卷生产成本。华道生物的自体CAR-T细胞疗法新药万基奥仑赛注射液，今年4月已提交上市申请并获受理。据传定价仅20余万元，而能将成本压至如此低位，关键在于替换掉进口设备，自主研发细胞生产设备及配套试剂耗材。

有人顺应政策指引。818号令正式实施后，不少原本走产品上市的公司也来尝试医疗技术转化的新路径，双管齐下。

更多人把目光投向技术源头——通用型CAR-T和体内CAR-T(in vivo CAR-T)，两者都瞄准工业化批量生产，大幅缩短等待时间。通用型率先打出现货型产品的旗号，但如今体内CAR-T的呼声已经盖过了它。

一位从业者透露，“许多企业开始收缩或砍掉通用型CAR-T的管线。通用CAR-T本质上是一种介于自体CAR-T和体内CAR-T之间的过渡性产品，它的生命周期能有多长，目前还很难说。如果企业已经具备了体内CAR-T的技术储备，自然会越过通用路线，直接去做体内CAR-T——毕竟流通性更好、成本也更低。”

体内CAR-T是一种通过单次静脉注射，将CAR基因直接递送至患者体内、在体内完成T细胞改造的新一代细胞疗法。由于跳过了传统CAR-T繁琐的体外制造环节，有望大幅降低成本并缩短治疗周期。

而资本追捧体内CAR-T，是因为它的颠覆性更强，叙事更性感，更适合支撑更高的估值倍数。这种资本偏好并不罕见，生物科技领域的历史上，往往是概念更硬核的赛道在早期获得更高溢价，即便它的技术成熟度更低。

而且体内CAR-T的故事已经越来越好看了，最近，ASCO大会上，传奇生物与Kelonia双双交出100% ORR的数据，再次增强了业内对体内CAR-T的信心。

被炒热的新赛道和熟面孔

技术的光芒，往往是在生存的夹缝中亮起的。

传奇生物在Carvykti后始终未能拿出接棒产品，叠加拒绝强生收购的负面情绪发酵，场内资金陆续离场，股价跌跌不休。直到ASCO大会上披露体内CAR-T候选产品LB2501核心初步数据后，市场对传奇的想象力被重新点燃。披露翌日，传奇的股价暴涨42%。

而Kelonia的处境则更为艰难，在过去五年里，这家美国biotech一直依靠6000万美元的运营资金勉强度日。其投资机构Venrock的合伙人布赖恩·罗伯茨透露，Kelonia曾三次在距离资金耗尽仅剩一周的时间点上苦苦挣扎。

如今，布局体内CAR-T的公司里有许多熟面孔，也希望能打一场翻身仗。比如选择LNP-mRNA路线的公司中，有不少是上一波新冠mRNA疫苗浪潮中的熟面孔——云顶新耀、艾博生物、嘉晨西海、蓝鹊生物、深信生物等。

它们带着mRNA领域积累的经验和产能，自然地将目光投向了体内CAR-T。一位从业人士称，在病毒载体这条赛道上，全球过去几年同样倾注了巨大的力量。mRNA疫苗虽然曾迎来一波收获，但真正实现可观商业回报的案例并不多。产业界自然希望在此基础上继续挖掘其在体内CAR-T中的潜力，试图将其作为新的突破口。

不同技术路线各有侧重。从技术特性来看，LNP-mRNA体内CAR-T兼具安全、可逆、可重复给药的优势，所以走这一路线的药企更多的会开发自免领域的适应症。与此同时，也有研究在尝试将其推向实体瘤领域。Cartesian公司的一项针对晚期或转移性上皮癌（TROP2阳性）的剂量递增研究中，体内CAR-T实现了肿瘤穿透和可测量的生物学活性，尽管疗效数据一般，但验证了作用机制。

相比而言，传奇生物和Kelonia选择的慢病毒载体递送技术似乎更适配血液瘤。传奇生物的LB2501（靶向CD19/CD20）治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤，在12例患者中的最高剂量组（6例）达到100%客观缓解率，其中83.3%完全缓解，中位随访仅2.2个月时所有缓解仍在持续。Kelonia的KLN-1010治疗复发/难治性多发性骨髓瘤，18例患者全部有效，首例患者已保持微小残留病阴性超过10个月。

总的来说，目前的数据并非惊天动地，但已经看到了初步的临床疗效，证明在患者体内完成T细胞改造这条路是走得通的。这一信号，已经足够点燃产业和资本的热情。

2024年以来，体内CAR-T从一个边缘概念迅速蹿升为生物医药最炙手可热的赛道。MNC相继入局，阿斯利康以10亿美元收购EsoBiotec，艾伯维以21亿美元拿下Capstan，礼来收购Kelonia。国内方面，星锐、微滔、锋寻等企业融资消息不断。资本市场几乎是在用真金白银投票：体内CAR-T就是CAR-T的下一代。

有待长期验证

也有相对冷静的MNC，比如向来不爱凑热闹的诺华。诺华早在2024年与Vyriad达成合作，以发现和开发慢病毒载体体内CAR-T。而最近面对其他MNC对体内CAR-T的收购潮，诺华首席执行官Vas Narasimhan并不着急，表示没有具体的收购计划，将继续评估体内CAR-T领域。

实际上技术层面体内CAR-T疗法还是有许多挑战的。

上述从业人员称，“核心问题之一在于转导效率。使用自体CAR-T时，我们可以在体外确保一个最低的阳性率。而体内CAR-T进入人体后，能否高效、特异性地转染到目标T细胞中、转染率能达到多高，仍是行业正在攻克的难题。即便转染成功，CAR的表达水平和阳性率仍然面临诸多不确定性。而且在部分患者中，通过外周血检测提取到的阳性细胞数量非常少，检测存在一定挑战。”

目前的临床数据随访时间还比较短，传奇生物公布的100% ORR数据中，中位随访时间仅2.2个月。Kelonia的KLN-1010虽然展现了持续的MRD阴性，但随访超过10个月的仅为首例患者。

可以说，目前体内CAR-T的短期疗效和安全性已展现出与自体CAR-T相当的潜力，但长期疗效和持久性，对人体其他组织产生长期或潜在的安全性问题目前尚未得到长期验证。

没有捷径

818号令正式实施后，细胞治疗药企有两条路可以走，要么与三甲医院合作，走医疗技术转化路线，要么继续走药品注册上市路线，但需要更多的投入。

许多细胞治疗的研发药企开始与三甲医院密集接触，尤其是那些还没有商业化产品上市的企业，对医疗技术转化路径的依赖性更强。但很快，药企发现这条路仍充满不确定性，而且自身处于相对被动的位置。

医院看好细胞治疗的发展潜力，认为它能提升医院能力、增加营收，但规模化生产并非医院擅长的领域，本应需要企业配合完成研发和生产。然而，目前不少医院仍倾向于自己建设生产线，在合作中大医院往往以主导方自居，更多地把企业看作是执行方。于是，谈到利益分成的环节，双方的想法常常难以对齐，这让合作变得微妙。对于企业来说，眼下的生存压力不小，有时不得不主动适应医院的节奏和要求，才能一起推动818号令相关项目落地。

另一边，自体CAR-T的高昂成本同样是焦虑的来源。百万元一针，无论疗效多好，都注定只能服务于极少数患者。

体内CAR-T跳过传统CAR-T中最昂贵的个性化体外制造环节，不需要进行细胞分离、体外培养扩增和复杂的质量控制。患者的治疗周期从传统CAR-T的数周大幅缩短至数天。

“未来体内CAR-T的成本可能会非常非常低，可以做到10万以内。”这无疑是一个诱人的前景，原理上说得通，商业上也具备号召力。

但不能把降本这个商业目标当作技术迭代的唯一驱动力。体外CAR-T花了十几年才从实验室走到临床，而体内CAR-T面临的生物学挑战截然不同，甚至更为棘手。由于随访时间极短，递送效率、脱靶毒性这些核心问题，目前还没有一个得到真正的验证。

体外自体CAR-T的工艺优化，以及体内CAR-T靶向递送系统的突破，需要同时推进。CAR-T行业的发展焦虑不会消失，但它需要被转化为扎实的工程与科学突破，而不只是被包装成一个美好的故事。