乙肝治疗史上重大进展，专家预计2030年六成患者可功能性治愈

全球约2.4亿慢性乙肝患者中，中国占近三成。日前，南方医科大学南方医院侯金林教授团队的研究发表于《新英格兰医学杂志》，被视为乙肝治疗史上的范式变革。研究显示，反义寡核苷酸药物可实现显著功能性治愈率，大幅降低肝硬化、肝癌风险。

先说结论，这篇NEJM论文的意义并不是宣布乙肝治愈了，而是首次在Ⅲ期临床试验中证明，有限疗程的ASO治疗可以让约五分之一的慢性乙肝患者在停药后实现功能性治愈。对于HBsAg水平较低的患者，这一比例更高，标志着慢性乙肝治疗开始从终身控制病毒向追求功能性治愈转变。

乙肝为什么这么难治？

这跟乙肝病毒奇特的感染方式有直接关系。

如果把这个过程高度概括的话可以分为7步。

1. 病毒进入肝细胞
2. 病毒衣壳进入细胞核
3. 不完整的病毒 DNA 被修复为cccDNA
4. cccDNA 被转录成多种 RNA（包括前基因组 RNA，pgRNA）
5. pgRNA 被包装进新生核衣壳
6. 在核衣壳内，pgRNA 被逆转录成 DNA
7. DNA 成熟后，形成新病毒颗粒或回流补充 cccDNA

我相信绝大多数的人即便看了图和这7步也整不明白乙肝病毒为什么难治……

其实核心就处在了第三步，也就是不完整的病毒DNA被修复成cccDNA上。

来咱们细说。

乙肝病毒进入肝细胞时，带进来的并不是完整的DNA，而是一种叫做rcDNA（relaxed circular DNA，松弛环状DNA）的东西，这个 DNA 有缺口、不完整，不能直接用。

它会经历一个关键步骤，就是rcDNA 被宿主细胞的 DNA 修复系统，变成一个完整的cccDNA。

那这个cccDNA是啥？

cccDNA（covalently closed circular DNA，闭合环状DNA）是乙肝病毒进入肝细胞后，在细胞核内形成的一种稳定、染色体外的小型环状DNA分子，它相当于乙肝病毒在细胞里的种子模板。

也就是说，只要这个细胞里还有 cccDNA，病毒就随时可以重新开始生产。这其实有一点像HIV病毒，HIV是把自己的序列整合到宿主的基因组里。而乙肝病毒则是把自己的遗传信息做成了一个cccDNA塞进了宿主的细胞核。

也就是说，如果你想彻底的治愈乙肝病毒感染，那就需要把所有感染乙肝病毒的肝脏细胞里的cccDNA全都清除掉。

抱歉，目前人类技术还做不到这一点，即便在目前阶段，使用包括 CRISPR 在内的最前沿基因编辑技术，也还没有一种方法能够在保证安全性的前提下，把细胞核内的 cccDNA 全部清除。

所以从理论层面，我们就没有办法对乙肝进行彻底治愈或者完全治愈。

那目前我们是怎么治疗乙肝的呢？我们目前主流的乙肝治疗方法，也是一线的治疗乙肝的方法，是核苷（酸）类似物（NA），其中代表是恩替卡韦、替诺福韦（TDF/TAF）等。

那NA药物到底是啥呢？核苷（酸）类似物，本质上是结构上像天然核苷，但功能上是冒充的没啥用的分子。

我们前边讲过乙肝病毒的一个感染过程，在其中第6步pgRNA 在病毒衣壳内被逆转录为 DNA。

那pgRNA又是啥？

pgRNA（pregenomic RNA，前基因组 RNA）是由 cccDNA 转录产生的一条全长病毒 RNA，

它同时承担两种功能：

1. 作为逆转录的模板，用来合成新的病毒 DNA
2. 作为 mRNA，翻译病毒核心蛋白（HBc）和聚合酶（Pol）

这是在病毒中很有趣的一种方式，就是一条RNA，即是图纸，也是原材料。

也就是在pgRNA逆转录成DNA的过程中，会以pgRNA为模板，来合成新的病毒DNA。在这个过程中，我们使用的这些掺了假的原材料NA药物，会被聚合酶当成了原材料去组装DNA，但毕竟是假货啊，所以导致DNA组装失败。

也就是在第六步的时候卡住了乙肝病毒的复制过程，有效的阻止了病毒的复制过程，这也是目前乙肝药物核心的治疗原理。

但这种治疗方案，有一个核心问题。使用这种方法治疗的乙肝患者，并不能达到我们说的完全治愈，而且要长期服药。

为什么呢？虽然我们通过药物阻断了的病毒的复制，但这些患者的HBsAg依然是阳性，而这些HBsAg持续大量的存在，导致免疫系统无法有效的抑制乙肝病毒。

HBsAg又是啥？

HBsAg（Hepatitis B surface Antigen，乙肝表面抗原），具体的来说，HBsAg 是乙肝病毒包膜上的表面蛋白。

怎么理解这个东西呢？我们知道病毒主要是由蛋白质外壳和内部的遗传信息构成的。而HBsAg就是乙肝病毒的各种外壳。我们现在的主流治疗方案，是在第六步阻断了乙肝病毒的DNA复制，导致病毒最终没有办法完成整个的复制周期。

但是，在第五步的时候，病毒就已经开始生产外壳的各种蛋白了。虽然缺少了第六步的DNA，但第五步的蛋白大量的生成，存在于人体中。这些蛋白外壳零件本身没有感染性，但它们会长期、反复地刺激免疫系统，导致针对 HBV 的特异性免疫反应逐渐耗竭，而不是形成有效清除。

免疫系统中，关于乙肝病毒的 特异性 CD8⁺ T 细胞功能会被这些零件耗竭，而且树突状细胞抗原呈递能力下降，以及先天免疫信号被抑制。

最终导致免疫系统对真正的乙肝病毒麻木了，免疫系统最终对乙肝病毒会进行那种半死不活的攻击，导致真的有乙肝病毒出现的时候，免疫系统也无法有效的杀死这些新生病毒。

所以我们就要不停的用NA药物来控制乙肝病毒的复制，实际上是在用NA药物来代替免疫系统工作，变成了药不能停。

听起来有点抽象，我换个方法来解释这个东西。HBsAg这东西有多种蛋白构成，其中最多的是S蛋白，而我们现在用的乙肝疫苗也主要是用的这个S蛋白。

当这个S蛋白打进人体后，免疫系统发现这个入侵者，就开始攻击并记忆这种入侵者的信息，然后下次真的遇到乙肝病毒出现的时候，就会开始分泌对应的抗体来攻击乙肝病毒，从而达到保护人体的作用。

但乙肝患者即便在吃了NA药物，抑制了乙肝病毒的复制以后，依然会疯狂的分泌S蛋白出来，相当于每天都在大剂量的给免疫体统打疫苗刺激……最终免疫系统疯了，不想理这个玩意了，就跟脱敏治疗有点像，导致最后免疫系统对乙肝病毒的攻击半死不活的。

所以目前乙肝治疗上，一直在想办法阻止HBsAg的产生。那怎么办呢？

把治疗的环节提前，我们看这些HBsAg蛋白，主要是在第五步产生的，那我们就要在第五步之前就阻断这个过程。

比如这次英国制药公司葛兰素史克（GSK）宣布在研慢性乙肝疗法Bepirovirsen所生效的，是在第四步，也就是 cccDNA 被转录成多种 RNA的步骤。

这款药物采用的是ASO的方案，从第四步就阻断了病毒的生命过程。

那ASO又是啥？

ASO 是一段人工合成的、与目标 RNA 序列高度互补的短核酸分子，用来在细胞内特异性识别并干预该 RNA 的命运。

注意，ASO不是RNA，它是一个能跟RNA结合的人工合成的DNA链。

ASO 长度大约在十几到二十几个核苷酸之间，其序列与目标 RNA 高度互补。当 ASO 进入细胞后，会在细胞核或细胞质中与对应的靶 RNA 精确配对，形成 DNA–RNA 杂合体。

这个杂合体会被细胞内天然存在的一种核酸内切酶——RNase H识别。RNase H 的生理功能本来就是清除 DNA–RNA 杂合体中的 RNA 链，因此一旦 ASO 与目标 RNA 结合，RNase H 就会被调用，把这条 RNA 直接剪断并降解。

这样一来，该 RNA 既无法继续被翻译成蛋白，也无法作为复制或调控模板存在，干预效果是明确而不可逆的。

也就是说，ASO这种方法，在HBsAg这东西出现前就阻断了乙肝病毒的生命周期，这样就阻止了HBsAg的产生，也阻止了病毒的复制过程。

那这样，不单阻止了病毒当下对人体的感染，还会解放免疫系统饱受HBsAg的摧残，恢复了免疫系统对于乙肝病毒的压制能力。

也就是说，理论上，在我们阻断了乙肝病毒复制，并且HBsAg转阴后，就可以实现功能性治愈乙肝。这也是目前医学界最为追求的一种治愈条件。这种情况下，患者不需要终身服药，肝脏功能也与普通人接近，肝硬化和肝癌的风险显著降低。

就算是在没有完全治愈的乙肝的方法之外，最好的解决方案了。

但目前的ASO临床药物，还并能完全达到这一点，不能保证所有患者的免疫系统在 HBsAg 降低后一定能够完全恢复控制能力。但即便一部分人可以实现功能性治愈，相比于之前的临床控制的程度，也是重大的突破。

今年5月，《新英格兰医学杂志》公布了这款ASO药物贝普若韦生（Bepirovirsen）的两项全球Ⅲ期临床试验结果。

论文汇总了两项设计一致的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期试验——B-Well 1和B-Well 2。研究纳入无肝硬化的慢性HBV感染成人患者，这些患者均接受稳定的核苷（酸）类似物（NA）治疗，并连续24周每周接受300 mg皮下注射的bepirovirsen或安慰剂；48周时停用NA治疗，主要终点是在72周时达到功能性治愈。

结果还是挺让人惊喜的。

接受标准治疗的患者，几乎没有人能够实现功能性治愈；而加用了ASO之后，整体大约19%的患者实现了功能性治愈。如果本身HBsAg水平比较低，比如≤1000 IU/mL，这个比例还能进一步提高，在中国患者亚组中甚至达到了35%。

至于为什么中国亚组的数据这么高，可能的原因就很复杂了。亚组数据只能说明在这批入组患者里看到了更高比例，背后可能和基线HBsAg、既往治疗时间、病毒基因型、人群构成等因素有关，并不能确定说这个药在中国更好用。

同时也要注意这个药物的副作用，治疗期间3级及以上不良事件分别为16%和3%，其中丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高最常见，约占6%。它可能和免疫系统重新开始攻击感染肝细胞有关，但肝酶升高本身也提示肝脏正在受损。

这个结果其实也印证了我们前面讲的那个思路。

如果只是一直用NA药物堵在第六步，病毒虽然复制不出来，但HBsAg还是会不断产生，免疫系统还是会一直被”骚扰”。而ASO把阻断的位置提前到了第四步，RNA还没来得及指导生产各种病毒蛋白，就已经被降解了，HBsAg自然也就跟着下降。

当然，这也不意味着乙肝已经被攻克了。

首先，它实现的是功能性治愈，不是完全治愈。患者体内的cccDNA依然还在，并没有被彻底清除。其次，也不是所有患者都会有效，目前整体实现功能性治愈的大约只有五分之一左右，而且HBsAg水平越低的人，效果通常越好。

不过，即便如此，这已经是乙肝治疗这些年来最大的突破之一了。

目前类似ASO的方法，也还有其他的正在进行的临床药物，比如用siRNA也就是基因干扰的方式来了阻止乙肝病毒的转录，同样是在第四步上。

期待未来有更多的类似的药物出现，当然也更加期待未来有什么黑科技手段可以彻底的清除掉cccDNA，来实现完全治愈乙肝。