大语言模型重构ACMG判读流程：AI-CURA自动完成变异分类证据整合

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在临床遗传学的实际工作流中，变异分类并不只是数据库匹配问题，而是一个高度依赖文献证据解释的过程。变异致病性分类需人工检索、解读海量文献，单例全基因组测序的人工解读平均耗时约 4 小时，是基因诊断流程的主要瓶颈。

在此背景下，由香港基因组研究院团队开发了AI-CURA——一套基于大语言模型（LLM）的遗传变异自动化分类工作流，以「AI-CURA, an automated LLM workflow for high-accuracy genetic variant classification」为题，于 2026 年 6 月 24 日发布在《Science Translational Medicine》。

论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adz4172

AI-CURA

随着全基因组测序在临床罕见病中的普及，如何高效解读数以万计的基因变异成为难点。美国遗传与基因组学院（ACMG）/分子病理学会（AMP）发布的指南将变异分类细分为20条证据规则，但其中许多（约 35%）依赖于文献证据解释。

AI-CURA 立足于这一背景，旨在建立一套自动化系统，以 LLM 辅助完成这些复杂规则的判定，将基因组数据与不断更新的知识库绑定，实现「测序一次、动态解读」的诊断流程。这种思路类似将临床专家的文献查阅和判读步骤转化为计算流程，提高效率和一致性。

图 1： AI-CURA 中自动化 ACMG 框架整体设计示意图。

AI-CURA 整体分为两部分：规则引擎层和LLM 推理层。

• 规则引擎层：自动执行 13 条无需文献的 ACMG 规则（占65%），包括等位基因频率证据、预测打分等。
• LLM推理层：处理 7 条需文献支持的规则：PVS1(RNA)、PS2/PM6、PS3、PS4、PM3、PP1、PP4。使用两种大型语言模型（DeepSeek-R1 和 o3-mini-high）进行文献摘要和证据提取。并针对每条规则设计专门 prompt 和辅助知识库，将 ClinGen 推荐、已知基因/表型关联信息整合进数据库。

在 7 条文献依赖规则的测试中，两款模型均达到 100% 特异性（无支持证据时不误判），DeepSeek-R1 灵敏度全面优于 o3-mini-high。经过精心优化的 DeepSeek-R1 几乎不遗漏文献支持证据，并且未引入错误判定。

最终，模型确认了 DeepSeek 作为核心 —— 其具备透明的分步推理过程、开源可本地部署（满足医疗数据安全要求），综合表现更优。对于那些需要深入理解的图像，团队额外开发了原型模块，通过 Claude-4.0-Sonnet 将文献中的家系图、复杂表格转换为文本，再接入主流程处理，弥补纯文本 LLM 无法解读图形证据的短板。

ClinGen 验证与实际应用

研究团队在ClinGen 专家注释的 150 个变异集合上测试了 AI-CURA 的分类效果。该集包括多个 ACMG 分类标签的变异，均已由专业团队给出最终诊断。在这个测试中，AI-CURA 需要为每个变异应用所有 ACMG 规则并输出综合分类。

DeepSeek-R1 的 ACMG 规则应用完全一致率为 84.0%，最终分类一致率达 96.0%；若按临床等效标准（致病 / 可能致病视为同一临床等级），诊断一致率高达 99.3%，远优于不同实验室人工解读的平均差异水平。

图 2：AI-CURA 在 ClinGen 变异体分类及 ClinVar 冲突变异体重分析中的表现。

这些结果显示：DeepSeek-R1 在整个分类流程中高度再现了专家判断，几乎涵盖了所有致病证据。即便在少数出现规则级差异的案例，大多数也没有改变最终的判定，可见该系统临床可接受性很高。

表 1： AI-CURA 对 150 个 ClinVar 变异体重新分析的性能。

最后，研究模拟了 AI-CURA 对已有冲突解释的 ClinVar 变异的复诊情境。选取了 150 个 ClinVar 中包含多种分类冲突的变异，将 AI 结果与原始解释对比。

DeepSeek-R1 成功为 70% 的变异明确分类，最终分类与人工解读的一致率达98.7%，可有效提升未确诊病例的重分析诊断率。

加速罕见病诊断

仅从当下来看，AI-CURA 还有许多不足。它目前仅支持孟德尔病的单核苷酸变异、短插入缺失，对文献中的图形、复杂表格信息提取能力不足，家系共分离等依赖图形的规则准确率偏低。

但它在透明性、安全性等方面做的极好，框架的扩展也相当灵活。总体而言，AI-CURA 代表了基因组诊断流程的一个新范式：基因组数据不仅是一次性结果，而应视作能随着知识增长而持续释放价值的「活数据」。