《自然·免疫学》：生育为何会降低乳腺癌风险？科学家发现，怀孕会在乳腺中留下长期免疫“哨兵”，帮助控制肿瘤

*仅供医学专业人士阅读参考

科学家已经发现，足月妊娠的女性患乳腺癌的风险较低。

过去，人们主要从激素变化和乳腺上皮细胞分化的角度寻找原因。

然而，怀孕也会深刻改变乳腺的免疫环境；那么，妊娠结束后，这些变化是否会留下长期的免疫记忆，帮助乳腺监视未来出现的异常细胞呢？

近日，澳大利亚彼得·麦卡勒姆癌症中心和墨尔本大学的研究人员，在《自然·免疫学》上发表一篇重要研究论文。

他们发现，妊娠会在乳腺中诱导一群长期存在的组织驻留记忆样CD8阳性T细胞。这些细胞在小鼠乳腺出现肿瘤后获得杀伤功能，并参与抑制肿瘤生长。

组织驻留记忆T细胞可以理解为长期驻扎在特定组织中的免疫“哨兵”，与在血液和淋巴器官之间循环的T细胞相比，它们很少离开所在组织，一旦发现感染或异常细胞，便可以在局部迅速行动。

研究人员首先比较了生育和未生育小鼠，发现停止哺乳10周后，生育小鼠乳腺中仍然存在更多CD8阳性T细胞，其中相当一部分同时表达CD69、CD103、CD49a、CXCR6和Hobit等组织驻留相关标志物。

值得注意的是，这种变化具有明显的乳腺特异性，研究人员没有在附近淋巴结、其他脂肪组织和小肠中看到同样的扩增。此外，首次怀孕时较年轻的小鼠产生的相关T细胞更多，首次怀孕年龄较大的小鼠则明显减少。

在人类乳腺组织中，研究人员也发现了类似现象。他们分析比较了生育女性和未生育女性的组织特征，发现生育女性的正常乳腺组织中含有更多CD8阳性T细胞，以及同时表达CD69和CD103的CD8阳性T细胞，而且这些细胞靠近乳腺上皮。

研究人员还注意到，他们研究的生育女性都在30岁前完成分娩，并且距离最后一次分娩已经超过10年，这意味着她们已经度过了妊娠后短期内乳腺癌风险升高的危险期。这些人类数据证实，妊娠留下的免疫变化可以维持多年，从而提供长期的抗肿瘤保护。

接下来，研究人员想知道这群细胞究竟是在怀孕的哪个阶段出现的。

通过连续观察小鼠妊娠过程，他们发现妊娠第6.5至7.5天时，乳腺中几乎看不到这群细胞；到第14.5天已经明显增加，第18.5天达到高峰。它们在哺乳期持续存在，停止哺乳10周后仍维持较高数量。

由于上述时间点恰好对应乳腺腺泡大量形成的阶段（为了准备泌乳，乳腺导管会迅速分支，上皮细胞分化成能够产生乳汁的腺泡），研究人员因此怀疑，乳腺结构发育本身可能就是建立局部免疫记忆的关键。

在乳腺腺泡发育受损的小鼠中，妊娠诱导的记忆样T细胞明显减少。反过来，即使没有怀孕，使用雌激素和孕激素诱导乳腺腺泡发育，或者让雌鼠进入假孕状态，也能增加这群细胞。因此，乳腺腺泡发育就是诱导局部T细胞扩增的重要条件。

进一步研究显示，妊娠期乳腺上皮细胞会增加TGFβ和IL-15。TGFβ帮助T细胞形成组织驻留特征，IL-15则支持其生存和扩增。当研究人员敲除CD8阳性T细胞的TGFβ受体，或者直接敲除IL-15编码基因时，乳腺中的CD69/CD103双阳性T细胞几乎消失。

单细胞测序显示，这群细胞内部仍有明显差异。大部分属于常见的CD8αβ型T细胞，另有约20%至30%属于CD8αα型细胞。CD8αα型细胞独特地表达NK1.1和转录因子Helios，且表达更多的颗粒酶B，可能具有较强的先天样杀伤潜力；CD8αβ型细胞则更多表达PD-1，提示它们可能经历过抗原刺激。

接下来，研究人员检验了这些细胞能否影响肿瘤。

他们将EO771小鼠乳腺癌细胞植入生育和未生育小鼠的乳腺，发现生育小鼠的肿瘤生长较慢；然而缺乏淋巴细胞的NSG小鼠没有表现出生育相关保护，说明淋巴细胞参与了这一效应。

他们还发现，肿瘤形成后，部分原先驻留在乳腺中的记忆样T细胞会在肿瘤微环境中发生状态转化，成为效应T细胞并获得强大的杀伤功能。与未生育小鼠相比，生育小鼠肿瘤中的CD8阳性T细胞表达更多颗粒酶B、IFNγ和TNF，具备更强的杀伤和炎症反应能力。

研究人员随后清除了生育小鼠的CD103阳性细胞，发现生育带来的肿瘤控制作用明显减弱，肿瘤中的CD8阳性T细胞数量和效应分子表达也随之下降。这支持记忆样T细胞参与肿瘤控制，同时也提示它们可能负责召集和激活更多常规CD8阳性T细胞。

最后，研究人员尝试在未生育小鼠中人工建立类似的免疫状态。他们使用了一种结合了抗PD-1抗体的工程化IL-2分子ANV600，从而特异性地在PD-1阳性细胞上激活并增强IL-2Rβ信号。处理后，未生育小鼠乳腺中的Hobit阳性CD69阳性T细胞增加；7天后再植入EO771肿瘤，肿瘤生长受到抑制。

这项实验说明，妊娠诱导的部分免疫变化可能通过药物模拟。不过，ANV600是在肿瘤细胞植入前给药，属于小鼠预防性实验。需要指出的是，它没有证明该药能够预防女性自然发生的乳腺癌，也没有解决长期刺激乳腺免疫系统的安全性问题。

总的来说，这项研究表明，怀孕除了短期改变激素和乳腺结构，还可能为乳腺留下长期驻守的免疫细胞；即使很多年后，一旦局部出现异常细胞，这些“哨兵”仍可能较快转入战斗状态，并召集更多免疫细胞参与控制。

当然了，人类是否拥有相同的因果保护机制，还需要更大规模、长期随访研究确认。

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参考文献：

Hussain, T., Pereira, M., Chisanga, D. et al. Pregnancy-induced tissue-resident memory-like T cells contribute to tumor control in breast cancer. Nat Immunol (2026). https://doi.org/10.1038/s41590-026-02579-3

本文作者丨Biotalker