上海
题图 | Pixabay
撰文 | 宋文法
西地那非（Sildenafil，俗称伟哥），是一种已上市多年的PDE5a抑制剂，主要用于治疗勃起功能障碍和肺动脉高压。其经典药理作用是防止cGMP水解为GMP，从而提升cGMP水平，发挥血管舒张等功能。
近年来的研究提示，这款经典老药或可用于癌症治疗。2025年6月，西湖大学科研团队在国际顶刊"Nature"上发表的一篇研究表明，肿瘤会破坏树突状细胞中的环磷酸鸟苷（cGMP）信号，抑制树突状细胞迁移，削弱抗肿瘤免疫，而西地那非可通过恢复cGMP水平，恢复树突状细胞迁移功能，显著抑制多种肿瘤生长。
2026年7月14日，魏茨曼科学研究所在"Cancer Research"期刊上发表了一篇题为" PDE5a Inhibition Restricts Cancer Metastasis by Disrupting NPC1-Mediated Cholesterol Trafficking Through a Non-canonical cGMP-Dependent Pathway "的研究论文。
这项研究再次证明了西地那非的抗癌潜力，其通过阻断癌细胞胆固醇转运，有效抑制多种癌症转移，结合真实世界临床数据发现，西地那非联用他汀类药物，可显著延长癌症患者生存期，为西地那非老药新用于癌症治疗提供了有力证据。
图源：参考文献
在这项研究中，研究团队结合小鼠体内模型和体外细胞实验发现，在乳腺癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌等模型中，西地那非可显著抑制肿瘤转移。
机制分析发现，西地那非通过抑制PDE5a酶，提高细胞内环磷酸鸟苷（cGMP）水平，升高的cGMP会直接结合溶酶体上的胆固醇转运蛋白NPC1，占据胆固醇的结合位点，导致胆固醇无法转运到细胞质，从而在癌细胞的溶酶体中异常堆积，无法被细胞正常利用。
值得注意的是，与正常细胞相比，癌细胞溶酶体转运相关基因普遍较低，这一致命弱点使得癌细胞对西地那非高度敏感，其会进一步加剧溶酶体内胆固醇大量堆积。而正常细胞则受影响较小，这解释了为什么西地那非在癌细胞中效果显著。
重要的是，堆积的胆固醇会对癌细胞造成致命损伤：胆固醇是细胞膜和线粒体功能的关键组成部分，其可用性下降，会破坏癌细胞膜脂筏结构和线粒体功能，直接破坏癌细胞的迁移、增殖、生存能力。
鉴于西地那非抑癌机制涉及胆固醇，研究团队进一步分析了与他汀联用的效果。结果发现，二者联用可产生协同抗癌效果，西地那非阻断溶酶体胆固醇外排，而他汀抑制胆固醇从头合成，二者协同堵死了癌细胞获取胆固醇的路径。
在动物模型和体外实验中，西地那非联合他汀治疗，显著抑制了癌细胞迁移和增殖。
不仅如此，研究团队还分析了真实世界人类数据，纳入以色列最大医疗机构Clalit Health Services中40567名男性癌症患者（包括肺癌、结直肠癌、前列腺癌等），结果显示，使用西地那非的癌症患者5年内全因死亡风险降低26%，西地那非与他汀联用者5年内死亡风险降低31%，在糖尿病合并癌症的患者中，联合用药的获益更为突出。
最后，研究还分析了其他PDE5a抑制剂（他达拉非、伐地那非），均显示出同样的获益，进一步证实了PDE5a靶点的特异性。
图源：参考文献
研究指出，这项研究揭示了cGMP在胆固醇代谢中的一个全新、非经典的功能，阐明了西地那非抑制癌症转移的分子机制，以及和他汀联用可产生协同抗癌效果。
尽管如此，研究人员强调，这是一项观察性研究，尚不能直接证明因果关系，但其大量真实世界患者相关性，为未来开展前瞻性临床试验提供了理论基础。
综上，这项研究揭示了西地那非抑制肿瘤转移的全新作用，还通过大规模真实世界人类数据发现，西地那非与他汀联用可放大生存获益。
参考文献：
https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-26-1818
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