上海
近日，重庆医科大学附属口腔医院研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Intratumoral Capnocytophaga leadbetteri promotes cancer cells proliferation and recruits neutrophils by activating TLR4/MyD88/NF-κB axis in oral squamous cell carcinoma”，本研究中，研究人员分析发现，口腔鳞状细胞癌（OSCC）患者的口腔微生物群多样性降低，并且在拭子和组织样本中显著富集了卡普诺西菌属（Capnocytophaga）。进一步研究证实，卡普诺西菌属中的卡氏卡普诺西菌（C. leadbetteri）在OSCC组织中特异性富集。功能研究表明，C. leadbetteri 单独即可诱导上皮细胞过度增殖并形成促肿瘤的炎症微环境，同时促进已形成的OSCC进展。机制上，C. leadbetteri 激活OSCC细胞中的TLR4/MyD88/NF-κB信号通路，刺激肿瘤细胞增殖及趋化因子表达，从而招募肿瘤相关中性粒细胞，建立促肿瘤的微环境。
口腔鳞状细胞癌进展的致病机制与治疗靶点研究必要性
01
口腔鳞状细胞癌（OSCC）是头颈部癌症的主要亚型，也是口腔最常见的恶性肿瘤。OSCC的发生和发展过程包括从正常口腔黏膜经癌前病变逐步发展为OSCC，最终导致转移。中国国家癌症中心的最新数据显示，2022年新发病例达65,100例，死亡人数达35,200例，凸显了该病带来的沉重疾病负担。尽管多模式治疗取得了进展，但OSCC的预后仍然较差，高复发率和转移率导致局部晚期患者的5年生存率低于50%。因此，阐明OSCC进展的致病驱动因素和分子机制对于发现新的治疗靶点、改善患者预后至关重要。
C. leadbetteri 可定植于口腔黏膜，并在无菌及接受抗生素混合物处理的小鼠中促进形成促肿瘤的炎症微环境
02
体内实验已阐明了C. leadbetteri在口腔鳞状细胞癌（OSCC）进展中的作用，但实验结果可能受到环境微生物的干扰。无菌小鼠是排除微生物干扰、直接建立单个细菌与宿主因果关系的关键动物模型。为进一步验证上述实验结果，并探索C. leadbetteri在口腔黏膜中的致病作用，研究人员每隔2天一次，连续两周将C. leadbetteri经口局部给予无菌小鼠和抗生素混合物（ABX）处理的小鼠（正常口腔黏膜）。干预2周后，在C. leadbetteri组中，无论为无菌小鼠还是ABX处理小鼠，舌上皮均出现角化过度和上皮增厚现象。这些改变提示早期促肿瘤微环境重塑，但尚未形成完整的OSCC。同时，免疫组化染色显示，C. leadbetteri组舌黏膜上皮细胞中PCNA的表达水平高于对照组，表明C. leadbetteri可促进上皮细胞增殖。随后，通过实时荧光定量PCR（RT-qPCR）检测了与上皮屏障功能相关的基因的表达水平。结果显示，在C. leadbetteri组中，这些基因的表达显著下调，表明该组黏膜上皮屏障功能受损。FISH证实了C. leadbetteri在口腔黏膜中的定植。进一步的RT-qPCR分析显示，C. leadbetteri组中趋化因子如Ccl5、Ccl7、Cxcl1和Cxcl2的表达水平显著升高。此外，多重免疫组化（mIHC）和免疫组化（IHC）染色结果表明，与对照组相比，C. leadbetteri组中Ly6G、NETs和S100A9的表达更高。综上所述，这些发现表明C. leadbetteri不仅是一种肿瘤促进因子，还能启动口腔癌变过程中的关键早期事件。它通过定植于口腔黏膜，破坏上皮屏障功能，并引发持续性的中性粒细胞炎症，从而形成促瘤微环境，为恶性转化铺平道路。
C. leadbetteri 单菌定植在无菌小鼠和抗生素处理小鼠的口腔黏膜中形成促肿瘤微环境
结论
03
综上，本研究确立了（C. leadbetteri）作为参与OSCC发病机制的一种新型细菌，并揭示其作为潜在诊断生物标志物和治疗靶点的重要价值。
参考资料：
https://jitc.bmj.com/content/14/7/e015159-17
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