治RA只盯关节？159例RCT提醒：别忘了脑血管

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老年RA治疗，加用rhTNFR:Fc可显著改善脑血流和脑血管储备功能，实现“关节+血管”双重获益

引言

类风湿关节炎（RA）是全身性自身免疫炎症病，老年患者受TNF-α持续刺激，更易出现血管内皮损伤、脑血流调节异常，缺血性卒中、认知衰退风险显著升高。常规甲氨蝶呤联合非甾体方案仅能缓解关节症状，对脑血管保护作用不足。TNF-α抑制剂rhTNFR:Fc抗炎作用明确，动物研究提示其存在血管保护潜力，但缺乏针对老年RA人群、以脑血流动力学为终点的随机对照证据。本研究采用经颅多普勒屏气指数（BHI）评估脑血管储备，通过前瞻性RCT观察rhTNFR:Fc对老年轻活动RA患者脑血流、炎症及内皮功能的影响，阐明其脑血管保护机制，为合并脑血管高危因素的老年RA患者优化治疗方案提供循证依据。

一、临床痛点：老年RA患者是脑血管事件高危人群

类风湿关节炎（RA）并非单纯关节病，全身慢性炎症持续损伤血管内皮，而≥60岁老年患者风险被进一步放大：

■ 流行病学证实，老年RA缺血性卒中、认知下降、血管性痴呆风险显著升高；

■ 核心机制：TNF-α等促炎因子介导内皮功能障碍、脑血流调节受损、脑血管储备下降；

■ 临床困境：传统甲氨蝶呤+非甾体方案仅能控制关节炎症，对脑血管保护作用有限；TNF-α抑制剂是否能同步改善脑血流动力学，此前缺乏高质量RCT证据。

本单中心前瞻性随机 对照试验，填补老年轻度活动RA脑血管保护临床空白，为老年RA共病脑血管风险人群用药提供直接循证依据。

二、研究设计：严谨RCT，贴合真实临床场景

▌1.入组标准（精准聚焦高危人群）

■ 年龄≥60岁，符合 2010 ACR/EULAR RA诊断标准；

■ 轻度疾病活动（DAS28 2.6~3.2），近6个月未使用生物制剂；

■ 排除卒中、重度颈动脉狭窄（≥50%）、其他结缔组织病、严重肝肾/血液系统疾病。

▌2.分组与干预（1:1 随机，治疗周期6个月）

总入组184例，6个月随访后完整分析159例（实验组80例，对照组79例）

图1：受试者入组流程图

■ 实验组：rhTNFR:Fc（益赛普25mg皮下2次/周）+甲氨蝶呤10mg/周+塞来昔布200mg/日

■ 对照组：甲氨蝶呤10mg/周+塞来昔布200mg/日

■ 两组均同步口服叶酸10mg/周，基线高血压、冠心病、糖尿病、他汀/小剂量激素使用比例均衡，无统计学差异。

▌3.核心评估指标

■ 主要终点：经颅多普勒（TCD）屏气指数BHI（脑血管反应性CVR金标准，反映脑血管代偿舒张能力）；

■ 脑血流动力学次要指标：大脑中动脉平均流速Vm、搏动指数PI、阻力指数 RI；

■ 炎症标志物：ESR、CRP、RF、抗CCP、IL-1β、IL-6、TNF-α；

■ 内皮损伤标志物：sVCAM-1（内皮激活标志物）、ET-1（强效血管收缩因子）；

■ 安全性：全程记录全部不良事件，采用意向性分析评估安全数据。

三、核心研究结果

▌（一）脑血流动力学：rhTNFR:Fc显著改善脑血管灌注与储备

基线两组MCA血流参数无差异；治疗6个月后组间对比差异显著：

■ 实验组Vm显著升高（脑灌注提升），PI、RI明显下降（脑血管外周阻力降低、血管弹性改善）；

■ 关键获益指标BHI：对照组轻度下降（无统计学意义），实验组BHI显著上升（P=0.030）；提示传统方案无法逆转老年RA脑血管储备衰退，加用rhTNFR:Fc可有效恢复脑血管代偿能力，降低卒中、认知衰退风险。

▌（二）全身炎症与内皮损伤全面改善

■ 疾病活动：实验组DAS28下降幅度显著优于对照组（P=0.005），全身炎症控制更强；

■ 炎症因子：ESR、CRP、IL-6、TNF-α下降幅度均优于常规方案；

■ 内皮标志物（核心机制证据）：sVCAM-1、ET-1较对照组大幅降低（P均＜0.001），直接证明TNF-α抑制可修复受损血管内皮。

▌（三）机制通路：炎症抑制→内皮修复→脑血管功能改善

多元线性回归校正年龄、性别、BMI后显示：

BHI改善幅度（ΔBHI）与ΔTNF-α、ΔsVCAM-1、ΔET-1独立负相关，其中 sVCAM-1变化相关性最强（β=-0.31，P=0.013）。

完整通路：rhTNFR:Fc阻断TNF-α→全身炎症减轻→内皮激活、血管收缩因子释放减少→脑血管阻力下降、脑血管储备提升。

▌（四）安全性：老年人群耐受性良好，无额外严重风险

■ 实验组不良事件发生率11.96%，对照组10.87%（P=0.817），无统计学差异；

■ 严重不良事件（心衰、肺部感染、缺血性卒中）发生率两组相近；

■ 实验组1例缺血性卒中患者基线合并高血压、腔隙性脑梗，考虑基础脑血管高风险所致，不考虑药物直接相关；

■ 两组血常规、肝肾功能无持续性显著异常，老年人群长期用药安全性可控。

四、临床核心启示

▌1.老年RA治疗不能只盯关节，需兼顾心脑血管共病风险

即使轻度活动老年RA，长期慢性炎症持续损伤脑微血管；单纯传统 DMARDs难以逆转脑血管储备下降，对合并高血压、高血脂、腔隙性脑梗高危人群，优先考虑TNF-α抑制剂实现“关节+血管”双重保护。

▌2.TCD+BHI可作为老年RA血管损伤筛查工具

无创、便捷，适合基层慢病随访；BHI下降提示脑血管代偿功能受损，是启动生物制剂的重要参考指标。

▌3.内皮标志物sVCAM-1、ET-1可评估血管保护疗效

治疗后两项指标同步下降，预示脑血管获益，可作为老年RA远期卒中风险分层实验室指标。

▌4.老年患者无需过度顾虑rhTNFR:Fc安全风险

本研究≥60岁人群6个月随访不良反应与传统方案相当，在规范筛查结核、乙肝前提下，可安全用于轻度活动老年RA。

五、总结临床推荐

针对≥60岁、轻度活动类风湿关节炎，合并高血压/高血脂/既往腔隙性脑梗、认知减退倾向患者：

在甲氨蝶呤基础上联合rhTNFR:Fc（益赛普），不仅强效控制关节炎症，更可通过抑制全身炎症、修复血管内皮，改善脑血流灌注与脑血管储备，降低脑血管事件风险；短期治疗安全性与传统方案持平，是老年RA心脑共病人群优选治疗方案之一。

参考文献：

[1]Ren QQ, et al. TNF-α inhibitor etanercept improves cerebrovascular function in elderly RA patients: findings from a randomized controlled trial. BMC Rheumatology, 2025, 9:135. DOI:10.1186/s41927-025-00589-6

[2]Lovering E, Kodishala C, George RJ, Kumar R, Crowson CS, Lennon RJ, Davis JR, Myasoedova E. The impact of cardiovascular and cerebrovascular disease on the risk of dementia in rheumatoid arthritis: A mediation analysis. Semin Arthritis Rheu. 2024;69:152570.

[3]Ausserwinkler M, Gensluckner S, Frey V, Gostner I, Paulweber B, Trinka E, Langthaler P, Datz C, Iglseder B, Thiel J, et al. Cerebrovascular risk in rheumatoid arthritis patients: insights from carotid artery atherosclerosis in the paracelsus 10,000 study. Rheumatol Int. 2025;45(2):33.

本文来源：中华风湿

责任编辑：蔡璇

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