JACS丨上海药物所实现32聚体聚葡糖醛酸的高效合成

2026年7月28日，中国科学院上海药物研究所朱玉根课题组联合丁侃课题组在糖化学合成领域取得新进展。研究团队发展了一种AgOTf辅助的金催化β-葡糖醛酸苷化反应，并以此为基础建立了高效的汇聚式合成策略，实现了β-(1→4)-连接聚葡糖醛酸从二聚体到32聚体的精准构建。相关研究成果以“AgOTf-Assisted β-Glucuronidation Enables Convergent Synthesis of β-(1→4)-Linked Polyglucuronates up to the 32-Mer”为题，发表于国际期刊《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society，JACS）。

葡糖醛酸广泛存在于天然多糖、糖缀合物及生物活性分子中，其羧基赋予相关糖链独特的电荷性质、分子识别能力和生物学功能。然而，与普通中性糖相比，葡糖醛酸结构单元的糖苷化反应通常面临供体和受体反应活性较低、原酸酯副反应突出以及长链寡糖累积收率下降等问题（图1）。因此，发展兼具高反应效率和良好底物适用性的葡糖醛酸苷化方法，是复杂酸性寡糖与多糖精准合成中的重要挑战。

图1. β-(1→4)-葡糖醛酸苷键的构建。(a) 葡糖醛酸基供体的局限性。(b) 葡糖醛酸基受体4位羟基的化学位移，表明其亲核性较弱（CDCl₃中，0.02 M）。(c) 本工作：高效β-葡糖醛酸苷化反应及β-(1→4)-聚葡糖醛酸的合成。

围绕糖分子的高效构建，朱玉根课题组近年来建立了基于8-炔基-1-萘甲酸酯离去基的糖苷化反应技术体系（J. Am. Chem. Soc. 2026, 148, 12205; J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 13744; Chin. J. Chem. 2023, 41, 1305；Nat. Commun. 2022, 13,421; Org. Lett. 2026, 28, 7191）。在此基础上，课题组进一步建立了AgOTf辅助的Au(I)催化体系。该反应能够适用于多种葡糖醛酸供体和糖受体，在具有较大空间位阻的羟基受体及复杂寡糖底物中仍表现出优秀的反应效率，为β-(1→4)-葡糖醛酸苷键的高效构建提供了可靠方法。

在反应机制方面，研究团队通过对照反应、反应进程跟踪分析及核磁共振实验，系统研究了AgOTf在反应中的作用。结果表明，AgOTf不仅有助于促进活性Au(I)催化物种的再生，还能够有效抑制原酸酯副产物的生成。进一步实验显示，AgOTf与微量水之间的相互作用可能生成痕量酸，从而促进原酸酯向β-糖苷产物的转化；与此同时，OTf⁻在加快糖苷化反应和改善催化剂周转方面也发挥了重要作用。该研究进一步厘清了金催化糖苷化过程中银盐、三氟甲磺酸根及痕量酸之间的协同影响，为相关催化体系的优化提供了新的机制认识。

图2. 反应机理

在此基础上，研究团队采用汇聚式片段偶联策略，依次完成二聚体、四聚体、八聚体、十六聚体和三十二聚体的构建，最终获得了结构明确的β-(1→4)-连接聚葡糖醛酸32聚体。与逐步延长糖链的线性合成策略相比，该汇聚式路线显著减少了反应步骤，提高了长链寡糖的合成效率，为获得长度均一、结构明确的聚葡糖醛酸提供了有效途径。

该研究建立了一种具有较好普适性的β-葡糖醛酸苷化方法，并将其成功应用于长链聚葡糖醛酸的精准合成。相关成果将为酸性寡糖和多糖的构效关系研究、生物功能评价及潜在药物与生物材料开发提供新的化学工具。

中国科学院大学研究生姜欣洋为本文第一作者，上海药物所博士靳灿和遵义医科大学研究生徐培蕃为共同第一作者，上海药物所朱玉根研究员和丁侃研究员为本文通讯作者。葡萄糖醛酸寡/聚糖的活性功能方面的研究得到了沈诗洋研究员的帮助；研究生曹翔、杨立然、王晴、张文超和韩庆参与了此工作。该研究得到了中国科学院和中山药创院项目的支持。

全文链接

https://pubs.acs.org/jacsat/article-abstract/doi/10.1021/jacs.6c10448/5235952/AgOTf-Assisted-Glucuronidation-Enables-Convergent?redirectedFrom=fulltext

来源：中国科学院上海药物所