突破“不可成药”边界：创新性分子如何重塑新药研发的未来？

导语

在这个被科学突破加速推动的时代，新药研发正在经历一场从底层逻辑开始的范式转移。从经典小分子药物，到核酸类药物；从传统的靶向酶活中心，到靶向蛋白降解（TPD）……无数曾经的“研发禁区”正在被蹚出“新路”。

近日，在“大国新药CPIC全球会议”的“创新性分子成药的研发策略论坛”上，多位深耕创新药领域的企业先锋代表齐聚一堂，围绕“创新性分子的研发挑战和机会”，展开了深入的探讨与思想碰撞。本文提炼了这场精彩对话的核心洞察，带您一文看懂各类创新性分子的研发破局之道。

主持人：李兰，药明康德副总裁、测试事业部生物分析部；圆桌嘉宾：陈小祥，MD，元羿生物创始人、首席执行官；陈之键博士，德昇济创始人、董事长兼首席执行官；冀群升博士，靖因药业首席执行官兼执行董事；王佳亮博士，睿跃生物执行总裁（从左到右）

CNS：精准穿透“血脑屏障”的多参数博弈

中枢神经系统（CNS）疾病的药物研发，向来被业内视为“九死一生”的险途。而CNS药物进入人体最大的物理鸿沟，莫过于血脑屏障（blood–brain barrier，BBB）。

传统的分子设计在面对CNS疾病时，容易陷入顾此失彼的困境：提升分子穿透性，可能靶点亲和力下降；成功进入中枢，可能又易在局部组织产生脱靶毒性。研发CNS药物的核心挑战在于平衡——既要保证药物高浓度聚集于病灶且具备强效力，又要严格控制非靶向脑区的毒副作用。

在这一赛道，小分子药物依然具备不可替代的优势：穿透性好、给药方式灵活，且具备高度的商业可及性。然而，面对多维度、海量变量的分子设计需求，AI技术的引入成为了必然。 未来的CNS药物设计正在形成一个“Simulation（模拟）— WebLab验证（湿实验）— 归因迭代”的数字化闭环。AI极大地提升了处理分子穿透性、靶点效力、药代动力学等复杂参数的效率，让跨越血脑屏障不再是盲人摸象，而是“精准制导”。

肿瘤：与“耐药性”的终极对决

在肿瘤的靶向治疗领域，治疗一旦开启，往往就意味着开启了与肿瘤变异争夺时间的倒计时。

各种新分子的出现，不仅为了更强效地抑制靶点，更是为了从底层机制上推迟耐药性的发生。

目前临床上为了延缓耐药性的发生，通常采用联用策略，包括：

• 纵向或横向通路的联合：如在同一代谢通路（Pathway）的上游和下游节点同时阻断，堵死肿瘤的逃逸路线。
  

• 各种新分子的联合给药：例如免疫疗法与抗体偶联药物（ADC）联合使用，既发挥精准定点杀伤的威力，又调动免疫系统持续“扫荡”，从而最大程度延缓耐药性的出现。

慢病管理：小核酸药物带来的“疫苗式”防御

对于高血压、高血脂等慢性病，传统的治疗手段是终身且每日服用小分子药物，这不可避免地带来了依从性差（漏服）、长期肝肾负担等多重挑战。

核酸药物的出现，正在从根本上颠覆慢病管理的逻辑。

核酸药物并非在蛋白质水平进行阻断，而是真正在基因源头沉默致病蛋白的表达。这种机制使得原本需要每日服药的慢病患者，未来可能只需半年或一年注射一针，就能将危险因子平稳控制在生理安全阈值内。

这种治疗方式将慢病管理的逻辑，从“被动治疗”转变为打疫苗式的“主动防御”。当然，这也给行业留下了新的命题：超长效分子在体内的长期安全性如何验证？一年一针的突破性疗法，目前的医保及支付体系应如何合理定价？ 这些都是新商业模式需要跨越的门槛。

TPD：让“不可成药”靶点真正成药

在众多创新分子中，靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）无疑是重塑新药研发未来的明星技术。

过去几十年，小分子药物主要依赖于靶向酶的活性中心，但这类靶点（可成药靶点）只占人类两万多个蛋白的极小一部分。而TPD技术的颠覆性在于——它不需要抑制蛋白功能，而是直接通过泛素-蛋白酶体系统（UPS），将致病蛋白降解。

但是，经过十余年的发展，TPD领域内走在前沿的管线大多仍聚焦于已知的“可成药靶点”，而非真正意义上的“不可成药靶点”。 其核心瓶颈在于：构建降解分子需要先找到能够结合靶标蛋白的配体（Ligand），从而将其拉近至E3连接酶（E3 ligase）附近。难以找到结合不可成药靶标的小分子配体，成为了限制TPD领域发展的限速步骤。

面对上述限制，目前主要有两条突围路径：

• 定向开发 PROTAC 分子：针对生物学机理明确、重要性被广泛认可的“不可成药靶点”，集中力量开发有效的小分子配体，进而在配体基础上构建PROTAC降解分子；

• 拓展分子胶（Molecular Glue）的应用。在分子胶的筛选中，研究人员发现它可以降解许多未知的、通常传统小分子无法结合的靶点蛋白。分子胶能够诱导 E3连接酶（如CRBN）与靶标蛋白产生新的结合口袋（binding pocket），实现靶向降解。

此外，蛋白降解的概念正在向更广义的“临近诱导（Induced Proximity）”延伸。不仅限于将靶蛋白与E3连接酶结合进行降解，还可以将靶标蛋白与其他功能性蛋白（如激酶、磷酸酶、甲基化酶等）或细胞器（如溶酶体 Lysosome、蛋白酶体 Proteasome）拉近聚集。 这种临近诱导机制使得药物能够对靶点蛋白进行多维度的功能微调：比如激活其功能、改变其修饰状态或改变其在细胞内的空间分布，而不仅仅局限于降解蛋白或抑制酶活。

License-out与BD： “门当户对”的哲学

在资本趋于理性的周期里，中国Biotech如何在全球化浪潮中突围？嘉宾们分享了极具实操价值的策略：

• “Innovation in China, Clinical Validation Globally”：

研发理念须一开始就锚定全球视角的真实未满足的临床需求。在早期就整合不同国家的临床方案，以应对不同地区的差异，包括生活习惯及当地用药背景等，从而获得真实可靠的概念验证。且所有早期的研究必须极其扎实，因为药物研发是一个精密的过程，前期留下的漏洞，后期极难填补。

• 寻找Co-development机遇：

相比于直接把海外权益转让给MNC，初创的Biotech也可以寻找“门当户对”的合作伙伴。例如靖因药业与CRISPR Therapeutics的合作案例，双方以50:50的比例分担开发成本并共享利润。这样一来，既规避了传统License-out交易中本土企业后续参与度不足的风险，又通过分工协作加速了全球化进程。

结语：百花齐放的未来十年

展望未来十年，新药研发将是一个前沿技术与生物学认知深度融合、多种新分子药物百花齐放的黄金时代。AI不仅是工具，也将深度参与分子设计；CNS等“荒野”赛道有望出现系统性突破；而中国创新药企，正在摆脱跟随者的标签，通过独特的平台技术、全新的分子结构，在全球新药研发的牌桌上，投出越来越具决定性的一注。

创新药研发注定是一场九死一生的马拉松，但只要方向对了，终有抵达的一天！

注：本文根据圆桌嘉宾的讨论内容整理，不代表本公众号观点。