训练免疫！浙江大学医学院附属第一医院发文：肝癌中有前景的再利用免疫治疗策略

近日，浙江大学医学院附属第一医院研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“β-glucan elicits APOE-dependent peripheral trained immunity to suppress hepatocellular carcinoma”，本研究表明，使用训练免疫诱导剂WGP进行预处理，增加了肝脏中训练型单核细胞/巨噬细胞的积累，并抑制了HCC小鼠模型的肿瘤进展。机制上，WGP训练的APOE单核细胞/巨噬细胞表现出脂质积累和内质网应激的减少，从而增强了其抗肿瘤功能。单核细胞/巨噬细胞中Apoe基因的遗传缺失消除了WGP的抗肿瘤作用，证明APOE单核细胞/巨噬细胞是WGP诱导的训练免疫的关键介质。WGP训练的骨髓源性巨噬细胞的过继转移抑制了受体小鼠中HCC的生长。此外，WGP诱导了人类单核细胞的训练免疫，从而增强了对HCC细胞的杀伤作用。值得注意的是，与单一疗法相比，WGP与抗程序性死亡配体1抗体的联合治疗实现了更优的肿瘤控制。 这些发现确定了训练的APOE单核细胞/巨噬细胞在WGP介导的肝脏抗肿瘤免疫中的关键作用。利用WGP诱导的外周训练免疫代表了HCC的一种新型治疗策略。

突破HCC现有治疗局限：训练免疫能否成为下一代免疫治疗新靶点

01

肝细胞癌（HCC）是一种常见的原发性肝恶性肿瘤，具有高发病率、死亡率迅速上升以及5年生存率仅为21%等特点，给全球健康带来了重大负担。尽管血管内皮生长因子抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合疗法已成为晚期HCC治疗的基石，但治疗效果仍不尽理想，亟需开发新的治疗策略。

通过代谢和表观遗传重编程，先天免疫细胞可发展出一种持久的、高度敏感的状态，称为“训练免疫”，从而在再次接触抗原时增强保护作用。这种重编程涉及外周髓系细胞及其骨髓前体细胞，并贯穿于髓系细胞生成过程。卡介苗（BCG）和β-葡聚糖是已知的训练免疫诱导剂。尽管相关研究主要集中在再感染背景下，但已有证据表明肿瘤细胞也可能重新激活训练免疫。

WGP诱导的训练免疫在HCC中的转化潜力

02

为了确定WGP诱导的训练免疫的转化意义，研究人员研究了人类CD14+单核细胞。WGP训练的单核细胞表现出增强的吞噬活性和增加的TNF-α分泌，可能在体内增强抗肿瘤功能。在HTVi诱导的HCC NSG小鼠中，与对照组相比，WGP训练的CD14+单核细胞减少了肿瘤负荷。研究人员随后评估了一种更具临床相关性的治疗策略，即在肿瘤建立后进行WGP治疗。WGP治疗抑制了肿瘤进展并延长了生存期，促进了训练有素的髓系细胞和巨噬细胞向肿瘤的招募。采用性转移WGP训练的BMDMs也减轻了肝肿瘤负荷并提高了生存率。总之，这些发现突显了WGP诱导的训练免疫作为HCC的一种有前景的治疗策略，支持进一步的转化研究。

WGP及其与PD-L1阻断剂联合使用的转化研究增强了小鼠HCC模型中的抗肿瘤免疫

结论

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总之，本研究表明，由WGP诱导的、由APOE介导的髓系细胞训练免疫在肝细胞癌中发挥了强大的抗肿瘤作用。其机制涉及单核/巨噬细胞中脂质积累的减少和内质网应激的缓解，从而增强了它们的吞噬作用和细胞毒性，并在再次接触肿瘤来源信号时强化了先天免疫反应。WGP良好的安全性进一步支持了其作为肝细胞癌中具有前景的重新定位免疫治疗策略的作用，凸显了训练免疫作为一种新型转化治疗途径的潜力。

参考资料：

https://jitc.bmj.com/content/14/8/e015401-24

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