JACC (IF=22.3)｜心血管、肾脏和代谢疾病框架为何必须纳入肝脏？从MASLD/MASH到CKLM综合征：一份多器官临床试验新路线图！

2026年2月4日，法国洛林大学及CHRU Nancy的Faiez Zannad团队联合贝勒医学体系、华盛顿大学、哈佛医学院、安特卫普大学、索邦大学、麦克马斯特大学、弗吉尼亚联邦大学等机构，在心血管领域权威期刊JACC（中科院1区，IF=22.3）在线发表题为“MASLD, MASH, and the CKM Spectrum: A Roadmap for Multiorgan Clinical Trial Design”的State-of-the-Art Review。Faiez Zannad为通讯作者。论文于2025年8月26日投稿，2025年11月24日修回，2025年12月1日接收，并于2026年4月21日正式刊载于JACC第87卷第15期。 论文作者阵容横跨心血管、肾脏、肝病及代谢病领域。JACC官方公布的2025 Journal Impact Factor为22.3。

文章提出一个值得关注的临床研究框架：心血管-肾脏-代谢（cardiovascular-kidney-metabolic，CKM）疾病与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）并非彼此独立的共病，而是通过内脏脂肪异常、胰岛素抵抗、系统性炎症、脂毒性、氧化应激和纤维化重塑形成高度交织的多器官疾病谱。因此，作者提出，应考虑将“肝脏”正式纳入现有CKM框架，进一步形成心血管-肾脏-肝脏-代谢（cardiovascular-kidney-liver-metabolic，CKLM）综合征，并据此重新设计未来临床试验。

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【摘 要】

心血管、肾脏和代谢（cardiovascular-kidney-metabolic，CKM）疾病与肝脏疾病之间并不仅仅存在共同危险因素，这些疾病还经常以共病形式同时存在，并具有相互重叠的病理生理机制。代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）在CKM疾病患者中高度常见，反之亦然。当这些疾病同时存在时，CKM相关结局和肝脏相关结局的风险均会进一步升高，由此引出一个重要问题：现有CKM疾病框架是否应该正式将肝功能障碍纳入其中？

本文系统梳理支持这一扩展框架的流行病学和病理生理学证据，重点讨论将这些疾病联系起来的共同机制，包括系统性炎症、脂毒性以及纤维化重塑。

随后，作者批判性分析当前部分心力衰竭（HF）、慢性肾脏病（CKD）以及MASLD/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）临床试验的现状。现有研究通常聚焦单一疾病状态，同时排除其他器官疾病患者，或缺乏对其他器官结局的充分评估，这种“单器官研究模式”造成了重要知识空白。

基于此，文章提出一套用于设计整合性多器官临床试验的实用框架，包括临床试验人群富集策略、以非侵入性检测替代肝活检作为替代终点的证据与挑战，以及在CKM和MASLD/MASH试验中开展高级生物标志物和影像学亚组研究的方法。

最终，作者主张从相互孤立的单病种研究转向以患者为中心的篮式试验（basket trials）和平台试验（platform trials），并通过主方案（master protocols）开发能够同时改善这些相互关联疾病的综合治疗策略。

总结图：心血管-肾脏-肝脏-代谢综合征与多器官临床试验。该概念框架展示了代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）与心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征在流行病学和共同病理生理机制方面的重叠，同时展示双向多器官临床试验设计：一方面在MASLD/MASH试验中整合CKM终点，另一方面在CKM试验中纳入肝脏终点。ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病；AST：天冬氨酸氨基转移酶；CAP：受控衰减参数；CKD：慢性肾脏病；eGFR：估算肾小球滤过率；ELF：增强型肝纤维化检测；FFA：游离脂肪酸；FIB-4：纤维化-4指数；HFpEF：射血分数保留型心力衰竭；HDL：高密度脂蛋白；LDL：低密度脂蛋白；MRI：磁共振成像；MRI-PDFF：磁共振成像质子密度脂肪分数；NIS2+：非侵入性血清双标志物检测；NT-proBNP：N末端B型利钠肽原；T2D：2型糖尿病；VLDL：极低密度脂蛋白。

01

研究背景及科学问题

心血管、肾脏和代谢疾病彼此密切相关，已成为重要的全球公共卫生问题。这些疾病合计影响全球超过10亿人。在美国，接近三分之一的成年人同时具有至少3项CKM综合征危险因素。现有证据进一步提示，CKM框架可能还需要将肝脏疾病纳入其中，从而形成更全面的心血管-肾脏-肝脏-代谢（cardiovascular-kidney-liver-metabolic，CKLM）综合征。

MASLD是这一多器官疾病谱的重要组成部分，目前约影响全球38%的人群，预计到2040年患病率可能超过55%。更值得注意的是，约99%的MASLD患者至少具有1项核心代谢危险因素。这意味着MASLD与CKM综合征不仅共享危险因素，其病理生理基础本身也高度重叠。

当一个器官发生功能障碍后，可进一步诱导多系统损伤、炎症反应和纤维化，从而形成相互放大的疾病网络。MASH是MASLD更严重的疾病形式，而在MASH患者中，心血管事件仍是最主要的死亡原因，其重要性甚至超过肝脏相关死亡和肝外肿瘤死亡。

然而，MASLD和MASH在大型心血管临床试验中长期处于代表不足甚至未被系统识别的状态。一部分研究会因为肝酶异常、潜在肝脏安全性问题、药物暴露增加、晚期肝病可能降低治疗获益，以及增加试验实施负担等原因，将肝病患者排除在外。

与此同时，纤维化-4指数（fibrosis-4，FIB-4）等广泛可及的非侵入性检测已经使肝纤维化风险分层成为可能，可减少对侵入性肝活检的依赖。GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）等代谢治疗又能够同时影响肝脏脂肪、纤维化及CKM结局，更加强调了这些疾病之间不可分割的联系。

因此，本文试图回答两个核心问题：第一，是否应该将现有CKM框架扩展为更加完整的CKLM综合征；第二，如何突破目前临床研究按照心脏、肾脏、肝脏和代谢疾病分别开展的“孤岛式”模式，建立能够真正评价多器官获益的临床试验体系。作者进一步提出患者富集、非侵入性替代终点、生物标志物亚组研究和主方案平台试验等具体实施路径。

02

重要发现及亮点

MASLD与CKM共享病理生理基础，CKM框架应进一步向CKLM扩展

作者认为，CKM与MASLD/MASH之间高度重叠的流行病学特征，本质上来自相互交织的病理生理机制，其中内脏脂肪组织（visceral adipose tissue，VAT）是重要起点。

受遗传、种族、年龄、能量摄入过剩、吸烟、缺乏运动及饮酒等因素影响，功能异常的VAT可增加IL-6、TNF-α、IL-1β等促炎细胞因子、促氧化介质及炎性脂肪因子的释放，同时降低抗炎脂联素水平，进而造成慢性低度炎症以及肝脏和骨骼肌胰岛素信号受损。

在肝脏中，新生脂肪生成增强以及游离脂肪酸摄取增加可造成脂毒性和甘油三酯过载，推动MASLD发生；反过来，脂肪变性的肝脏又可以进一步释放促炎细胞因子，放大全身代谢性炎症。

胰岛素抵抗则是连接MASLD、心血管疾病（CVD）、CKD和2型糖尿病（T2D）的关键机制。胰岛素抵抗性脂肪肝可通过高血压及动脉粥样硬化性血脂异常增加心血管风险，包括富含甘油三酯的极低密度脂蛋白增加、小而密低密度脂蛋白颗粒增多、高密度脂蛋白胆固醇下降，以及肝脏对富含甘油三酯脂蛋白的清除减少。

此外，肝脏、心脏和肾脏还共享“器官特异性纤维化”这一最终通路。肝脏中可表现为肝星状细胞活化、胶原沉积和MASH纤维化；心脏中表现为心肌纤维化、心室僵硬和射血分数保留型心力衰竭；肾脏中则表现为肾小球硬化及肾小管间质纤维化。随着肝病进展至肝硬化，CKM风险还会进一步升高。

现有心衰和肾病试验长期忽视肝脏，而肝病试验也未充分评价CKM获益

作者进一步回顾了目前大型临床试验存在的结构性问题。

在心力衰竭领域，MASLD本身与新发HF风险升高相关，但大量HF试验并未系统评价肝损伤或更严重肝病。许多研究采用AST、ALT或碱性磷酸酶超过正常值上限3倍，或胆红素超过正常值上限2倍等标准排除患者；还有相当一部分Ⅲ/Ⅳ期研究直接以“显著肝病”为排除条件。

相比之下，肾功能检测及肾脏终点如今已经成为HF试验的常规组成部分，而肝脏评估仍常常被忽视。这意味着当前临床试验结果对同时具有肝功能障碍的大量患者，其外部适用性受到限制。

肾脏领域存在类似问题。MASLD可增加CKD发生和进展风险，但许多大型肾脏试验同样缺乏系统性肝脏评估。例如，FLOW研究证明司美格鲁肽具有肾脏保护效应，却没有系统收集肝脏终点，因此错失了同时评价肾脏与肝脏获益的机会。

另一方面，MASLD/MASH临床试验虽然经常测量血压、血脂、血糖、体重等CKM相关指标，但这些指标通常仅用于安全性评价或验证药物作用机制，而不是作为真正的多器官疗效终点。

这种“器官孤岛式”研究模式尤其值得反思，因为现有药物已经显示出明显的跨器官效应。例如resmetirom在改善MASH组织学的同时能够降低LDL-C；lanifibranor在改善MASH及纤维化的同时能够改善胰岛素敏感性和脂蛋白代谢；GLP-1相关药物同样可以同时影响肝脂肪、体重、血糖、心血管和肾脏结局。

从CKM走向CKLM：首先需要在CKM试验中主动识别肝病

作者主张，下一步应像过去将肾脏终点纳入心血管结局试验一样，将肝脏纳入CKM研究框架。

在CKM人群中识别肝病，可以采用分步式非侵入性筛查。首先使用FIB-4进行初筛，在病情稳定且无明显淤血情况下，FIB-4<1.3提示低风险，1.3～2.67通常为风险不确定，>2.67提示高风险；对于65岁以上人群，相关阈值还需要调整。

对于FIB-4处于中高风险的患者，可进一步采用振动控制瞬时弹性成像（VCTE/FibroScan）、ELF、磁共振弹性成像（MRE）或LiverMultiScan等方法。VCTE肝硬度≥12.0 kPa、MRE肝硬度≥3.6 kPa、LiverMultiScan校正T1（cT1）>875 ms或ELF≥9.8均可提示晚期纤维化风险。

需要强调的是，这些指标在HF人群中仍可能受到肝淤血等因素干扰，因此作者并不主张简单把现有阈值直接照搬到所有CKM患者，而是建议在大型CKM试验中通过亚组研究进一步验证其适用性。

同时，MASLD/MASH患者不应仅仅因为轻中度肝功能指标异常就被笼统排除。轻中度肝酶异常并不等同于失代偿性肝硬化。真正需要解决的是不同程度肝功能异常对药代动力学、药效学和安全性的影响。

MASLD/MASH试验中应嵌入心、肾、代谢亚组研究

作者进一步提出“双向亚组研究”模式：MASLD/MASH试验应该评价CKM，而CKM试验也应该评价肝脏。

在早期MASLD/MASH试验中，可以检测NT-proBNP、超声心动图指标、尿白蛋白/肌酐比、eGFR以及相关代谢标志物，以识别心血管和肾脏高风险患者。Ⅰ/Ⅱa期MASH研究通常只有约12周，时间不足以观察硬性CKM疗效终点，但仍可系统记录基线CKM状态、安全性及药代动力学信号；从Ⅱb期开始，可以通过NT-proBNP、肌钙蛋白、血脂等替代指标寻找CKM获益信号；Ⅲ/Ⅳ期试验则应逐步纳入真正的CKM临床结局。

在更高级别机制研究中，多器官成像也具有价值。MRI T1 mapping可以同步评估肝脏和心肌纤维炎症；LiverMultiScan能够评价肝脏脂质、炎症和铁含量；CoverScan则进一步扩展至多器官定量成像。

此外，PET、β细胞功能、胰岛素敏感性、交感神经活性、肾素-血管紧张素系统指标和血管内皮功能等，都可帮助阐明MASH治疗对其他器官的潜在影响。

图1：MASLD/MASH试验中的心血管、肾脏和代谢（CKM）终点，以及CKM试验中的肝脏终点。图上半部分总结MASLD/MASH临床试验中值得纳入的主要CKM终点，包括NT-proBNP和超声心动图；clusterin、cystatin C、KIM-1、NAG、NGAL和osteopontin等肾损伤相关指标；白蛋白尿和eGFR斜率；ECG、肌钙蛋白、血脂谱、eGFR和血糖控制等不良CKM信号；MRI T1 mapping；β细胞功能；胰岛素敏感性；交感神经活动/容量状态指标；内皮功能检测以及正电子发射断层成像（PET）。图下半部分总结CKM试验中适用的肝脏终点，包括MRI-PDFF、MASEF、FibroScan-AST、NIS2+、MRI-PDFF或CAP评估的肝脂肪变、FIB-4或ELF评价的纤维化指标、纤维化或门静脉高压进展、常规肝功能检测以及eDISH图。AST：天冬氨酸氨基转移酶；CAP：受控衰减参数；ECG：心电图；eGFR：估算肾小球滤过率；ELF：增强型肝纤维化检测；FIB-4：纤维化-4指数；KIM-1：肾损伤分子1；LFTs：肝功能检测；MASEF：Metabolomics-Advanced Steatohepatitis Fibrosis；MRI：磁共振成像；MRI-PDFF：磁共振成像质子密度脂肪分数；NAG：N-乙酰-β-D-葡糖苷酶；NGAL：中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白；NIS2+：非侵入性血清双标志物检测；NT-proBNP：N末端B型利钠肽原。

CKM试验也应系统嵌入MASLD/MASH生物标志物亚组研究

对于早期CKM试验，肝脏亚组研究至少可以解决三个问题：识别CKM患者中MASLD/MASH的存在及严重程度；评估肝病对药代动力学和药效学的影响；以及评价治疗对肝脏的潜在获益和安全性。

MRI-PDFF和CAP可以定量肝脂肪含量，FibroScan-AST、MASEF和NIS2+可帮助识别纤维化MASH，而ELF和PRO-C3等指标能够反映纤维化状态、严重程度及预后。Ⅲ/Ⅳ期CKM试验中则可进一步持续监测FIB-4、ELF、肝硬度、ALT、AST、MRI-PDFF以及门静脉高压相关指标。

对于生物样本管理，作者尤其强调测量可靠性和重复性。采样时间、是否空腹、样本处理和储存温度都应标准化；长期生物样本库可为未来新型标志物研究提供基础；居家指尖血或尿样采集则可能降低患者负担、提高依从性并扩大弱势人群参与。

多器官试验需要富集真正具有事件风险的人群

如果希望CKM试验在合理时间内获得肝脏结局信号，就不能简单纳入大量低风险MASLD患者。

作者建议重点关注F3～F4期纤维化、代偿期进展性慢性肝病、临床显著性门静脉高压（CSPH）以及“高风险MASH”。例如，当CSPH出现后，肝失代偿风险显著升高；失代偿性肝硬化患者的中位生存时间明显短于代偿期患者。因此，在这类高风险人群中开展临床试验，更容易在可接受的随访时间内观察到有意义的事件。

非侵入性检测可用于风险分层，但并不意味着它们已经可以直接替代活检。大规模VCTE数据提示，肝硬度下降≥20%与肝失代偿、肝移植或肝脏死亡风险降低约30%～40%相关；脾硬度检测对CSPH可能具有较高诊断价值。但FIB-4、VCTE等指标本身又受到ALT波动、进食、炎症和操作技术等因素影响，因此单次变化不能简单解释为真实纤维化逆转。

如果试图在一个CKM试验中同时积累心血管事件和肝脏硬终点，还会面临明显的事件发生率差异。在F0～F2期MASLD中，心血管、糖尿病、高血压和肾功能下降事件远比肝失代偿常见。因此，一个合理方案是仍以心血管结局为主要效能设计依据，同时前瞻性采集肝脏临床结局及FIB-4、ELF、弹性成像、MRI-PDFF、LiverMultiScan和cT1等纵向轨迹，以验证哪些非侵入性指标真正能够预测肝脏临床结局。

MASLD试验富集CKM患者有潜力，但必须避免把试验设计得过度复杂

反过来，在MASLD试验中富集心血管高危或早期CKD患者，也可能让一种治疗在单一试验中同时显示多个器官系统的获益。

但这种设计并非没有代价。患者同时满足多种共病条件会显著缩小可招募人群；结果未必适用于只患1种或2种疾病的人群；多个共同主要终点会产生多重比较问题；监管机构也可能质疑单一试验是否足以支持多个适应证。

因此，作者强调，“多器官富集”与“更精细的表型分层”需要区分。如果最终只识别出一个明确亚组，结果可能更适合支持“MASLD伴高心血管风险”等亚组标签，而未必意味着建立全新的独立适应证。

肝活检难以支撑未来大规模CKLM临床试验

如果目标只是扩大CKM药物适用人群，可以在CKM试验中纳入MASLD/MASH患者并以CKM结局为主要终点；但如果希望获得肝脏适应证，则必须预设能够支持监管决策的肝脏特异性终点。

目前肝活检仍被大量MASH试验采用，但其局限十分明显。活检只能取样约整个肝脏的1/50,000，存在明显的取样误差和病理阅片者间差异；同时还具有出血甚至极低概率死亡的风险。正因如此，传统心肾临床试验可以招募数千乃至上万人，而需要重复肝活检的MASH试验规模明显受到限制。

作者因此认为，能够可靠预测临床结局的非侵入性替代终点，是未来将MASLD/MASH纳入大型CKLM试验的关键基础设施。

MRI-PDFF、cT1、VCTE、ELF等非侵入性指标正在逼近“替代终点”

部分研究已经开始探索具有临床意义的变化幅度。例如，MRI-PDFF显示肝脂肪相对下降≥30%与更高的MASH缓解概率相关；cT1下降约60～80 ms与组织学应答相关；ELF评分下降超过0.3分可能反映纤维化改善。

不过，“治疗后发生变化”并不等于“已经成为经过验证的替代终点”。真正的替代终点必须证明，治疗引起的该指标变化能够可靠预测患者临床获益。

监管层面已经出现重要进展。文章指出，美国FDA已接受将VCTE测量的肝硬度（LSM）推进为非肝硬化MASH中“合理可能替代终点”（reasonably likely surrogate endpoint，RLSE）的资格认定候选。这代表非侵入性肝脏标志物正式进入MASH药物开发监管验证路径。

作者认为，如果未来VCTE、ELF、MRI-PDFF、MRE或LiverMultiScan能够完成严格验证，就有可能降低反复肝活检需求，提高招募与留存效率，并显著推动多器官药物开发。

多器官临床试验的核心难题：终点太多、事件速度不同、替代指标尚未完全验证

将心、肾、肝和代谢终点放进同一个试验，会立即带来统计学和执行层面的复杂性。

例如，肾脏硬终点可能包括eGFR下降≥50%、肾衰竭或透析，而肝脏结局包括纤维化进展、门静脉高压和失代偿，心血管系统还有死亡、HF住院、心肌梗死和卒中等。如果简单把这些指标全部作为共同主要终点，会产生严重的多重性问题。

作者提出可以采用分层复合终点、win ratio以及更加患者中心的“结局期望度排序”（desirability of outcome ranking，DOOR）等方法。DOOR不是只关注首次事件，而是根据患者整体临床状态，将死亡、严重器官事件、非致残事件及安全性统一排序，从而更适合评价多器官疾病中的净临床获益。

图2：多器官临床试验面临的挑战。多器官临床试验往往可能主要由心血管事件驱动。主要挑战包括：识别并验证能够替代肝活检的非侵入性替代终点；非侵入性检测（NIT）数据爆炸式增长但缺乏系统映射；难以确定NIT变化具有临床意义的幅度；短期NIT变化可能反映可逆性损伤而不是真实纤维化逆转；不同NIT之间存在异质性和变异；传统单器官试验事件率低并排除晚期多器官疾病患者；大规模安慰剂队列和长期活检试验显著增加费用和患者负担；监管机构对合成/外部对照以及新型生物标志物仍存在不确定性；患者隐私和数据安全问题阻碍传统数据共享；试验富集同时保持结果可推广性较为困难；嵌入式亚组研究可能无法作为独立确证性证据；产业申办方缺乏共享高价值临床试验数据和生物样本的激励；以及不同器官系统之间的竞争风险使终点分析复杂化。NIT：非侵入性检测。

替代终点必须证明“预测临床获益”，不能只证明与疾病严重程度相关

非侵入性标志物最大的陷阱之一，是把“预后标志物”“治疗反应标志物”和“替代终点”混为一谈。

例如，一个指标即使能够预测患者未来事件，也不意味着治疗改变这个指标就一定能够改变临床结局。治疗可能通过与真正致病通路无关的机制改变生物标志物，因此替代指标改善并不一定等于患者获益。

这也是为什么作者反复强调：NIT不仅需要横断面诊断性能，还必须在前瞻性临床结局研究中证明其纵向变化能够预测真实获益。

肝脏硬终点往往需要5～10年才逐步积累，而CKD和心血管终点可能在更短时间内观察到。因此，未来CKLM试验很可能仍由心血管事件驱动，而肝脏则更多依赖经过正式验证的替代终点。

在大型心血管或CKD试验中嵌入肝脏替代终点验证亚组研究，可能是目前最现实的路径：先采用FIB-4筛查，再选择风险较高亚组连续随访ELF、VCTE/FibroScan、MRE、MRI-PDFF或LiverMultiScan，并同步前瞻性判定重大肝脏不良结局，从而建立生物标志物轨迹与真实事件之间的关系。

外部对照、AI和联邦学习可降低试验负担，但不能牺牲监管严谨性

作者还讨论了如何充分利用既往大型CKM研究产生的数据。

外部对照数据集或“合成安慰剂组”有望减少新招募的大规模安慰剂人群，但其前提是数据质量、患者特征、纳排标准、随访窗口和终点定义具有足够可比性，并且要进行严格的混杂因素校正。

因此，外部或合成对照不能被简单视为随机安慰剂的直接替代。在条件允许时，作者仍倾向于采用随机化实用性临床试验。

既往SGLT2抑制剂在T2D、HF及CKD领域的结局试验累计纳入超过9万名患者，其中许多研究保存了纵向生物样本和部分肝脏数据。虽然这些事后分析无法直接支持新的肝脏监管适应证，却可以成为验证非侵入性肝脏检测的重要资源。

人工智能（AI）、机器学习（ML）及联邦学习则有机会整合来自多个机构的数据，同时避免原始患者数据离开本地系统。参与中心仅共享训练后的模型参数，由中心节点汇总，而不是直接交换患者记录，从而在扩大样本量的同时降低隐私风险。

图3：多器官临床试验的近期与长期策略。近期策略包括：采用FIB-4→VCTE/MRE/ELF/LiverMultiScan的两步筛查；富集F3～F4期纤维化、代偿期进展性慢性肝病（cACLD）和临床显著性门静脉高压（CSPH）等高风险CKM/MASLD人群；利用ELF、cT1、LSM和MRE等连续NIT识别高风险患者；使用组织学终点或VCTE、MRI-PDFF、ELF等合理可能替代终点支持加速审批；纵向收集ALT、ELF、VCTE和MRI-PDFF变化；在现有CKM试验中嵌入NIT研究；采用预先约定的替代终点开展中期分析；评估实际成本、操作负担及可扩展性；并尽早与FDA就替代终点使用达成一致。长期策略包括：证明生物标志物变化能够预测临床结局；通过FDA生物标志物资格认定计划将其发展为完全验证的替代终点；标准化空腹状态、操作者技术和检测时间等采集条件；使用重复测量降低变异；在独立数据集中验证可重复性；通过联邦学习及全球多中心数据协调加强数据基础设施；在预先规定、可比性、混杂校正、数据来源及质量审核以及监管机构同意的基础上整合外部或合成对照；并进一步发展先进的多器官临床试验设计。ALT：丙氨酸氨基转移酶；cACLD：代偿期进展性慢性肝病；CKLM：心血管-肾脏-肝脏-代谢；CKM：心血管-肾脏-代谢；CSPH：临床显著性门静脉高压；cT1：校正T1；DOOR：结局期望度排序；FDA：美国食品药品监督管理局；LSM：肝硬度测量；MASH：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎；MASLD：代谢功能障碍相关脂肪性肝病；MRE：磁共振弹性成像；RLSE：合理可能替代终点；VCTE：振动控制瞬时弹性成像。

未来的CKLM试验需要更早与监管机构协同

开发者和学术联盟不应等待监管指南完全成熟后再行动，而应主动与监管机构讨论MASH替代终点的验证要求。

如果计划通过嵌入式亚组研究支持正式疗效声明，该亚组研究必须在试验方案中预先规定并设置合理的α控制。安全性亚组研究则可以识别哪些肝病或肾病患者疗效下降或毒性升高，并进一步用于制定禁忌证或警示信息。

作者特别强调，“biomarker”和“surrogate endpoint”不能混用。只有当标志物变化被严格证明能够预测临床结局后，才应称为真正意义上的替代终点。

未来临床试验的三个优先方向

作者最后提出三个最值得优先推进的方向。

首先，在CKM试验中主动富集肝病患者。可利用FIB-4后接VCTE、MRE或ELF的两步筛查，在不依赖肝活检的情况下识别纤维化，同时仍以心血管事件为主要效能终点，并将ELF、VCTE/FibroScan、MRE、LiverMultiScan、MRI-PDFF及前瞻性判定的肝脏结局作为关键次要终点。

其次，在已经富集肝病患者的CKM试验中，需要证明组织学上具有统计学意义的改善，例如MASH缓解且纤维化不恶化，或者纤维化改善≥1级且MASH不恶化；同时继续积累CKM终点，为未来扩大适应证创造条件。

第三，应采用主方案，在同一个平台内平行测试多种治疗，同时纳入由共同生物标志物定义的不同CKLM表型，并统一各治疗组的肝脏评估方法。这样可以提高不同治疗之间的可比性，推动审批，同时在一个大型试验平台中验证非侵入性检测。

图4：未来临床试验研究者的关键优先事项。第一，富集CKM试验：纳入肝病患者；采用FIB-4→VCTE/MRE/ELF两步筛查，在无需肝活检的情况下识别纤维化；以心血管终点进行试验效能设计；前瞻性判定肝脏结局，并将ELF、VCTE/FibroScan、MRE、cT1和MRI-PDFF等生物标志物作为关键次要终点。第二，证明组织学改善：重点针对经肝活检确认纤维化的MASLD患者，证明MASH缓解且纤维化不恶化，或纤维化至少改善1级且MASH不恶化，同时同步积累CKM终点，以支持更广泛适应证。第三，采用主方案：平行测试多种治疗，在一个共同对照下纳入多种CKLM表型，并统一肝脏评估方式，包括FIB-4、VCTE、MRE、MRI-PDFF和cT1，以提高结果可比性、加快审批并推动非侵入性检测验证。未来临床试验应在CKM试验中富集肝脏生物标志物，证明肝病组织学改善，并利用主方案设计实现不同CKM-肝脏表型之间的标准化评估。CV：心血管；HF：心力衰竭；其他缩写同图1和图3。

【贡献】★★★★★

由于CKM疾病与肝脏疾病在病理生理机制上存在高度重叠，将心血管、肾脏、肝脏和代谢疾病继续作为彼此孤立的领域分别开展临床研究，并不是理想模式。下一步应建立能够真实反映这种共同生物学基础的整合性CKLM临床试验。

这一转变首先需要在CKM临床试验的基线和随访阶段常规采集肝脏相关指标，以真正了解CKM患者中MASLD的疾病负担，以及不同治疗对其长期演变的影响；与此同时，需要通过前瞻性临床研究验证能够取代肝活检的非侵入性检测，并将双向多器官亚组研究嵌入已有的大型试验。

不过，多器官临床试验仍需要在科学价值与现实负担之间取得平衡，包括多种共病导致的竞争风险、更加复杂的临床试验操作、更高的研究成本以及患者参与负担。

最终，从单一器官、单一疾病的“孤岛式试验”转向真正的多器官临床试验，将有望推动更加综合、以患者为中心的治疗策略开发，使临床研究设计更接近CKM、MASLD/MASH患者真实存在的多器官疾病状态。

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