上海
心肌缺血再灌注损伤（ MI/RI ）是急性心肌梗死再灌注治疗后心功能恢复不良、梗死面积扩大乃至心力衰竭的重要原因。尽管经皮冠状动脉介入治疗（ PCI ）等再灌注技术能够及时恢复冠脉血流、挽救濒死心肌，但再灌注本身反而会诱发心肌细胞死亡、无菌性炎症和氧化应激。目前临床上尚无有效手段能够直接阻断 MI/RI 的病理进程，心血管残余风险依然严峻。心肌细胞如何在内源性层面 “ 自我限速 ” 炎症反应，是领域内尚未解决的关键科学问题。
近日，北京大学心血管研究所 冼勋德 / 董尔丹 研究团队在国际期刊 Advanced Science 上发表了题为 SR-A3 promotes USP18-mediated deISGylation of STING to protect against myocardial ischemia-reperfusion injury 的研究论文， 揭示了心肌细胞来源的清道夫受体家族成员 SR-A3 通过 USP18/ISG15/STING 信号轴抑制再灌注引发的过度炎症反应的分子机制，建立了一个全新的心肌内源性免疫调控通路 。
研究首先通过临床样本和小鼠模型发现， MI/RI 后 SR-A3 在心肌组织中显著下调，且其下降程度与心肌损伤严重程度呈负相关。全身性敲除或心肌细胞特异性敲除 Sr-a3 均显著加重心肌梗死、炎症与细胞凋亡，并恶化心功能；而心肌细胞特异性过表达 SR-A3 则有效减轻上述损伤。机制层面， SR-A3 通过直接结合去 ISGylation 酶 USP18 并维持其蛋白稳定性，增强 USP18 对 STING 的 ISG15 修饰去除能力，从而抑制 STING/TBK1 通路过度激活及下游炎症因子释放。
在转化研究方面，团队通过虚拟筛选鉴定出临床在研药物 Selonsertib 可显著上调 USP18 表达。在细胞和小鼠 MI/RI 模型中， Selonsertib 通过 USP18/STING 轴有效减轻心肌损伤并改善心功能；心肌细胞特异性敲低 Usp18 几乎完全 抵消 了其保护效应。 Selonsertib 已在 NASH 和糖尿病肾病等疾病中完成 II/III 期临床试验，安全性明确，其 “ 老药新用 ” 于 MI/RI 治疗有望大幅缩短新药研发周期。
综上，该研究建立了 “SR-A3/USP18/ISG15/STING” 信号轴，揭示了心肌细胞通过蛋白去 ISGylation 修饰调控再灌注后炎症的新机制，为 MI/RI 的防治提供了全新干预策略。
北京大学心血管研究所博士生 韩雨 非 、 北京大学第三医院博士后苗 国 琳 、 北京大学心血管研究所博士生 赵 音 琪、 安贞医院 杜智勇 教授 、 北京大学心血管研究所博士后路 凯凯为本文的共同第一作者。北京大学心血管研究所 冼勋德 研究员与董尔丹 院士 为本文共同通讯作者。 感谢 心血管研究所黄薇副教授、王宇辉副研究员的悉心指导 。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.77196
制版人：十一
学术合作组织
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