上海
关节炎发生于关节，神经退行性疾病主要累及大脑，两者看似相距甚远，却共享慢性炎症和免疫失衡等病理基础。既往研究曾观察到二者之间存在联系，但结论并不一致：这种联系是伴随现象还是因果作用？不同类型的关节炎是否产生不同影响？其背后又有哪些分子参与？这些问题一直没有得到系统回答。
近日 ，南京医科大学第一附属医院胡军团队在Advanced Science发表题为Systematic Multi-Level Analyses Decode the Arthritis-Neurodegeneration Axis With In Vivo Validation的研究论文。研究从UK Biobank人群队列出发，结合双向孟德尔随机化、全转录组关联分析、遗传共定位和动物实验，逐步将研究焦点由广义的关节炎—神经退行性疾病关联，收束至RA—PD轴及其候选分子RNF40。
研究首先分析了 310,162 名具有欧洲遗传背景的 UK Biobank 参与者。结果显示，骨关节炎（ OA ）与阿尔茨海默病（ AD ）、帕金森病（ PD ）及自主神经系统疾病风险升高相关；类风湿关节炎（ RA ）与 AD 风险升高相关，但与随访期间新发 PD 没有显著关联。其中， OA 与 PD 的关联较弱，提示这些人群结果首先应被理解为疾病关联，而非因果证据。在随后的双向孟德尔随机化分析中， RA — PD 成为唯一获得较稳定支持的疾病组合： RA 遗传易感性与 PD 风险小幅下降相关，而反向分析未发现 PD 对 RA 的因果作用。这一结果并不意味着 RA 患者天然受到 PD “保护”，而是提示 RA 相关的免疫遗传背景中，可能存在影响多巴胺能神经损伤易感性的成分。
基于这一线索，研究进一步分析 49 种人体组织的基因表达数据。全转录组关联分析共发现 8 个同时与 RA 和 PD 相关的基因，共定位分析则用于进一步核查共享遗传信号。在这些候选基因中， RNF40 表现出最清晰的跨组织一致性：遗传预测的 RNF40 表达与 RA 呈正向关联，却与 PD 呈负向关联，而且这一模式同时见于多种外周组织及黑质、小脑、尾状核等神经相关区域。因此， RNF40 被选为体内验证的优先候选分子。
在胶原诱导性关节炎（ CIA ）与 MPTP 诱导多巴胺能神经损伤的交叉疾病模型中， CIA 减轻了 MPTP 所致的黑质多巴胺能神经元丢失和神经胶质细胞激活，与人类遗传分析所提示的 RA — PD 关系相呼应。与此同时， CIA 使关节组织中的 RNF40 表达升高，而中脑 RNF40 水平没有明显变化。 Rnf40 全身敲低后，关节与脑出现了截然不同的反应：关节肿胀、滑膜炎症和骨侵蚀明显减轻；但多巴胺能神经元丢失、神经胶质细胞激活和运动功能障碍进一步加重， CIA 相关的神经保护表型也随之减弱。由此可见， RNF40 并非单纯的促炎或保护分子，而是一个作用取决于组织环境的功能节点。
这项研究的意义不仅在于提出了 RNF40 这一关节—脑候选分子，更在于说明：评价跨器官分子靶点，不能只观察单一器官的获益。抑制 RNF40 虽然改善了关节炎，却可能增加多巴胺能神经系统的损伤风险。因此， RNF40 现阶段并不是一个适合全身抑制的简单治疗靶点。未来只有明确其在关节细胞、外周免疫细胞和中枢神经系统中的具体作用，才可能发展出组织或细胞特异性的干预策略。
南京医科大学第一附属医院王锦文、南京医科大学公共卫生学院解文慧为论文共同第一作者；南京医科大学第一附属医院胡军、刘源及南京医科大学黄鹏为共同通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.76930
制版人：十一
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