有效阻碍转移！北京大学第一医院发文：利用OSMI-1抑制OGT的新型肾癌治疗策略

8月19日，北京大学第一医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了题为“UDP-Glucose-6-Dehydrogenase Mediated O-GlcNAcylation of Tight Junction Protein 1 Suppresses Metastasis in Renal Cell Carcinoma”的研究论文，本文中，研究人员通过比较蛋白质组学分析，鉴定出（UGDH）是抑制ccRCC转移的关键因子。体外和体内功能实验证实，UGDH的过表达显著抑制了ccRCC细胞的侵袭和迁移能力。值得注意的是，使用OSMI-1药理学抑制O-GlcNAc化可有效阻断细胞和动物模型中的转移过程。本研究揭示了UGDH在肿瘤抑制中的新作用，并强调了TRIM25–UGDH–TJP1轴在转移性ccRCC诊断与治疗策略中的潜在价值。

透明细胞型肾细胞癌高转移特性的临床挑战与研究方向

01

肾细胞癌（RCC）是泌尿系统三大常见恶性肿瘤之一。其中，透明细胞型肾细胞癌（ccRCC）是最常见且最具侵袭性的组织学亚型，其特点是易于发生转移，而转移正是导致ccRCC相关死亡的主要原因。肺、骨和肝是最常见的转移部位。然而，驱动恶性细胞扩散的分子机制尚未完全阐明。此外，转移性ccRCC对传统放疗和化疗表现出显著耐药性。这一治疗难题以及可靠生物标志物的缺乏凸显了深入理解该疾病分子基础的重要性。识别新的早期预后生物标志物并阐明相关的治疗靶点，对于实现早期发现和改善临床管理尤为关键。

UGDH通过O-GlcNAc糖基化调节TJP1的表达

02

为了阐明UGDH调节O-GlcNAc修饰的具体下游分子机制，研究人员对携带（shControl）或（shUGDH）的RCC细胞系进行了O-GlcNAc修饰蛋白质组学分析。随后，为了确定UGDH是否通过O-GlcNAc修饰调控TJP1，免疫沉淀实验证实了在UGDH敲低组中，TJP1与O-GlcNAc修饰的结合增强。 为了进一步研究TJP1 S964位点的O-GlcNAc修饰调节蛋白质表达的机制，免疫沉淀和针对O-GlcNAc修饰的质谱分析显示，S964A突变显著降低了TJP1的O-GlcNAc修饰信号，而S964T突变体则表现出更强的O-GlcNAc修饰信号。这表明S964是调节TJP1 O-GlcNAc修饰状态的关键位点。

此外，迁移实验证实，TJP1敲低促进了ccRCC细胞的迁移和侵袭，而TJP1在敲低背景下的过表达则显著抑制了这些过程。TJP1 O-GlcNAc修饰位点S964突变为S964A进一步抑制了ccRCC的转移。此外，研究人员进行了FITC-右旋糖酐通透性实验，结果表明TJP1的减少显著改变了细胞层的旁细胞通透性和连接完整性，从而促进了RCC的转移。因此，研究人员推断UGDH通过调节O-GlcNAc化水平来维持TJP1蛋白的稳定性，并且TJP1，特别是TJP1-S964A O-GlcNAc化位点，能有效抑制RCC的转移。

研究数据集摘要

结论

03

总之，本研究揭示了一种调节范式，即TRIM25协调UGDH的泛素介导降解。UGDH通过调节O-GlcNAc修饰水平来调节TJP1的蛋白稳定性，从而有效阻碍ccRCC的转移。本研究发现将UGDH提升为关键的生物标志物和肿瘤抑制因子，并首次证明UGDH的缺失会激活O-GlcNAc修饰通路。这一突破为ccRCC转移提供了一种利用OSMI-1抑制OGT的新型治疗策略。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202522640

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