Cell Rep | 陈苏团队揭示胚胎干细胞“炎症沉默与获得”的全新表观遗传调控机制

胚胎干细胞（ ESCs ）因兼具自我更新与多向分化潜能，已成为发育生物学和再生医学研究的核心模型。然而， ESCs 在免疫学上呈现独特的 “炎症沉默” 现象：与分化细胞不同， ESCs 对细菌脂多糖（ LPS ）、病毒模拟物 poly(I:C ）及促炎细胞因子（如 TNF-α 、 IL-1β 等）的刺激均表现出极度迟钝的反应，几乎不产生干扰素或促炎细胞因子【1-2】。该沉默状态在细胞分化后迅速逆转，分化细胞能够快速启动强烈的炎症应答。 尽管这一现象发现已久，但其背后的分子调控机制仍 不清楚 。

近日，河南大学基础医学院陈苏团队 在Cell Reports杂志上发表题为H2BK5ac is required for the establishment of inflammatory potential in mouse embryonic stem cells following differentiation的研究 文章 。 该研究揭示，组蛋白修饰H2BK5ac是调控小鼠胚胎干细胞（ ESCs ）分化后获得炎症潜能的核心表观遗传“开关”。该修饰由乙酰转移酶p300与去乙酰化酶HDAC3动态调控，其水平上升可直接驱动炎症相关基因在分化过程中的转录激活，为理解“ESCs如何在分化中建立炎症应答能力”开辟了新视角。

研究 团队 系统检测了 TNFR1 、 TLR 、 RIG-I-MAVS 、 cGAS-STING 等多条炎症信号通路的关键调控因子在分化前后的表达变化。结果显示，绝大多数因子的 mRNA 和蛋白水平在分化后显著上调，表明分化通过 “补齐”炎 症通路关键元件，赋予细胞完整的信号感知与应答能力。在探索驱动炎症基因转录的分子机制时，研究团队比较了多种组蛋白乙酰化和甲基化修饰的变化，发现 H2BK5ac 在分化过程中显著升高。进一步筛选已知的 H2BK5ac 修饰酶（ p300 、 CBP 、 HDAC1 、 HDAC3 、 HDAC6 ）后发现，仅 p300 的蛋白水平与 H2BK5ac 变化呈正相关。功能验证表明， p300 （而非 CBP ）缺失会显著抑制 H2BK5ac 的上调，证实 p300 是分化诱导 H2BK5ac 升高的主要乙酰转移酶。

进一步研究发现， p300 缺失显著削弱了分化诱导的炎症基因 mRNA 上调。为明确 p300 是否通过 H2BK5ac 发挥作用，研究构建了 H2BK5A （乙酰化缺陷型）突变体。结果显示， p300 过表达可增强野生型 ESCs 分化中的炎症基因表达，但在 H2BK5A 过表达细胞中该效应消失，证明 p300 的作用依赖于 H2BK5ac 。染色质免疫沉淀实验进一步显示，伴随分化，炎症基因调控区的 H2BK5ac 和 p300 富集显著增加，且 p300 缺失会降低该区域 H2BK5ac 水平， 表明分化通过 p300-H2BK5ac 轴启动促炎转录程序。在已知的 H2BK5ac 去乙酰化酶（ HDAC1 、 HDAC3 、 HDAC6 ）中，仅 HDAC3 缺失在未分化和分化条件下均能显著提升 H2BK5ac 水平并上调炎症基因表达，且该上调可被 H2BK5A 过表达抑制。染色质水平同样验证了 HDAC3 缺失后炎症基因调控区 H2BK5ac 富集增加。值得注意的是， p300 与 HDAC3 共同缺失可逆转单独缺失 HDAC3 所致的炎症基因上调，提示 p300 介导的 H2BK5ac 沉积是 HDAC3 发挥作用的前提。这揭示了一幅精密的调控图景： p300 在分化 中“书写” H2BK5ac 标记，而 HDAC3 则在干细胞中 “擦除” 该标记，以维持基因沉默。

由于 p300 底物广泛，单凭 p300 操作无法将效应特异归因于 H2BK5ac 。为此，研究构建了 H2BK5A （乙酰化缺陷）和 H2BK5Q （模拟乙酰化）两种突变体。 H2BK5A 过表达抑制内源 H2BK5ac 升高，损害炎症因子上调； H2BK5Q 过表达则增强 H2BK5ac 水平并促进炎症基因表达。染色质水平验证了相应富集变化，确立了 H2BK5ac 作为炎症潜能正向调控因子的核心地位。为在生理环境中验证该修饰功能，研究将 H2BK5Q 突变体导入小鼠受精卵，结果显示胚胎死亡率显著上升，伴随多种炎症细胞因子分泌增加；而 H2BK5A 过表达则可挽救炎症所致的胚胎死亡，进一步证实 H2BK5ac 在体内对炎症反应的驱动作用。

本研究勾勒出一幅清晰的调控图景：在 ESCs 中， H2BK5ac 水平低，炎症基因 处于“沉默待命”；分化 启动后， p300 上调， H2BK5ac 在炎症基因调控区富集，激活转录，使细胞获得炎症应答能力。

该发现不仅深化了对干细胞分化中炎症建立机制的理解，也为慢性炎症、自身免疫病及肿瘤等病理状态下的炎症调控提供了潜在表观遗传靶点。此外， H2BK5ac 作为一种研究尚不充分的组蛋白修饰，其与炎症潜能建立的功能关联将激发更多关于其生物学功能的深入探索。

原文链接：https://www.cell.com/fulltext/S2211-1247(26)00928-9

制版人：十一

参考文献

1. Witteveldt J, Liu Z, Ariza Cosano A, et al. Double stranded RNA sensing is silenced during early embryonic development.Nat Commun. 2025;16(1):11438.

2. D'Angelo W, Gurung C, Acharya D, Chen B, Ortolano N, Gama V, et al. The Molecular Basis for the Lack of Inflammatory Responses in Mouse Embryonic Stem Cells and Their Differentiated Cells.J Immunol.2017;198(5):2147 - 55.

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（*排名不分先后）

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