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【免费】第七届单细胞与空间组学论坛
近日，国际顶级学术期刊《Cell》在线发表了一项来自美国华盛顿大学医学院和哈佛大学医学院等机构的重要研究成果：研究首次揭示了脑周巨噬细胞通过一种名为cMAF的关键转录因子，维持脑血管正常功能的核心机制，为阿尔茨海默病等神经退行性疾病的治疗提供了全新思路。
图形摘要
研究背景：大脑“清道夫”的神秘新角色
在大脑中，有一群被称为“边界相关巨噬细胞”的免疫细胞，它们驻扎在脑血管周围，如同忠诚的“清道夫”，时刻维护着大脑微环境的稳定。然而，这些细胞究竟如何发挥功能，其背后的分子调控机制一直是个谜。
研究团队通过单细胞多组学分析和功能实验，成功锁定了其中的关键角色——转录因子cMAF。研究发现，cMAF是脑周巨噬细胞维持其独特表型的总指挥。当研究人员在小鼠模型中条件性敲除cMAF基因后，原本位于血管周围的CD163阳性巨噬细胞几乎完全消失，转变为另一种类型的免疫细胞，这一转变导致大脑液体循环系统和血流动力学出现严重紊乱。
重要发现：IGF1维系脑血管健康的“信使”
进一步研究表明，cMAF驱动脑周巨噬细胞分泌一种名为胰岛素样生长因子-1（IGF1）的关键分子。IGF1就像一位尽职的“信使”，负责向血管内皮细胞传递维持正常功能的信号。当cMAF缺失导致IGF1表达下降时，脑血管的扩张反应显著受损，脑脊液流动也受到明显阻碍。
为了验证这一发现，研究团队专门构建了在脑巨噬细胞中特异性敲除IGF1的小鼠模型。结果令人惊讶：这些小鼠出现了与cMAF敲除小鼠几乎完全相同的脑血管功能障碍，证实了IGF1在这一通路中的核心地位。
机制解析：阿尔茨海默病中的保护机制
研究人员分析了阿尔茨海默病（AD）患者的大脑样本，发现了一个重要的保护性机制。在AD进展过程中，脑周巨噬细胞会主动上调cMAF和IGF1的表达，试图加强与血管细胞的沟通，这可能是大脑对抗疾病的一种代偿性保护反应。
然而，这种保护机制在携带APOE4基因的人群中完全失灵。APOE4是阿尔茨海默病最主要的遗传风险因素。研究显示，APOE4携带者的脑周巨噬细胞无法有效激活cMAF程序，导致其与血管的交流能力大打折扣。
研究团队还发现了一个令人振奋的线索。此前的大规模全基因组关联分析曾鉴定出一个与阿尔茨海默病风险降低相关的单核苷酸多态性位点（rs450674），该位点位于MAF基因附近。研究证实，这一变异能够增加cMAF在脑周巨噬细胞中的表达水平，携带该保护性变异的个体，其MAF表达量提高约15%，IGF1表达量更是增加了超过65%。孟德尔随机化分析进一步表明，MAF表达水平的升高与阿尔茨海默病风险降低存在显著的因果关系。这意味着，增强脑周巨噬细胞中cMAF的表达，可能成为一种天然的“保护盾”。
研究意义与未来展望
该研究首次阐明了cMAF是维持脑周巨噬细胞功能的核心调控因子，这一机制在小鼠和人类中高度保守。靶向cMAF通路可能为神经退行性疾病和脑血管疾病提供全新的治疗策略。未来有望开发能够增强脑周巨噬细胞cMAF活性的药物，从而强化大脑血管的保护机制，延缓或预防阿尔茨海默病的发生发展，对于已经出现血管损伤的APOE4携带者，这一策略尤其具有潜在的治疗价值。
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00875-5
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