又一例基因治疗患儿死亡背后：为何惹祸的总是AAV？

*仅供医学专业人士阅读参考

接受基因治疗的DMD患儿不幸死亡，这是近期曝光的第二起同类死亡事件，也让AAV基因治疗递送工具再次被推到聚光灯下。剂量、给药方式、风险与获益的边界，究竟卡在哪里？

撰文| 凌骏

一名接受基因治疗的杜氏肌营养不良症（DMD）孩子，在去世约一年后，事件才被公开。

据“21世纪经济报道”等媒体报道，在一项由研究者发起临床试验（IIT）中，一名DMD患儿接受了由上海辉大基因研发的基因编辑疗法HG302后不幸离世。

这起严重不良事件，此前未出现在任何公开渠道中。直到2026年8月5日由美国医学媒体STAT曝光后，当晚辉大基因首次在官网发布声明，承认这起死亡事件。

综合媒体报道，HG302试验于2024年10月30日启动，同年12月12日完成首例患者给药，原计划招募约6名4—8岁、可自主行走、伴运动功能受损的DMD男孩，最终实际入组4人。去世的男孩是末例入组，也是高剂量组的受试者。

辉大基因称，根据现有临床和科学证据，该受试者在接受高剂量腺相关病毒载体（AAV）全身给药后，因补体和细胞因子严重激活，而出现急性呼吸窘迫综合征。其他三名受试者则未出现同样的严重临床综合征。

但公司同样表示，本次事件全部结果已于2026年1月提交同行评审，更多细节将在发表后公布。事件发生后，医院在规定报告期限内，通过医院伦理委员会和项目监管流程进行了上报，后续也按要求提供了初步报告和跟进报告。

这是继2026年7月23日《科学》披露了一起基因编辑女童死亡事件后，半个月内曝光的第二起同类事件。在技术层面，针对死因，两起案件也共同指向了同一方向——基因治疗的AAV递送载体，其安全性边界究竟在哪里。

约100万亿病毒颗粒

“rAAV作为基因治疗载体，其技术基础已历经数十年发展。”一位长期从事基因治疗药物研发的资深从业者田乐（化名）告诉“医学界”。

用于基因治疗的rAAV载体，去除了野生型AAV自身rep、cap病毒必需基因，仅保留两端ITR顺式元件，内部替换成治疗性基因序列。野生型AAV本身也不具备自主复制能力，人群普遍存在野生型AAV抗体，但没有明确证据证明野生型AAV单独感染会直接导致人类疾病，这也是它近年来被广泛用于基因治疗研发的原因。

早在1965年，AAV就作为腺病毒培养液中的“污染物”被意外发现，此后经历了漫长的技术孵化期。直到2017年，美国FDA批准首款AAV基因疗法Luxturna（治疗遗传性视网膜病变）后，这一赛道开始集中走向大规模商业化研发。

HG302也是一款基于rAAV载体的基因编辑疗法，用于治疗DMD。这是一种遗传性的进行性肌肉萎缩疾病。患者由于基因突变，无法正常生成抗肌萎缩蛋白（dystrophin），通常儿童期就出现行走困难，青少年阶段丧失自主行走能力，成年早期多因呼吸或心脏衰竭离世。

该疗法的思路，是通过AAV载体，将基因编辑工具递送进患者体内，“修复”出错的基因，重新产生功能性的抗肌萎缩蛋白，从而延缓病情进展。

问题或出现在给药的剂量。尽管AAV载体“相对安全”，但它仍有可能引发免疫相关的毒性反应：一方面，AAV衣壳蛋白本身具有免疫原性，容易触发补体激活、细胞因子风暴等全身性免疫反应；另一方面，高剂量AAV还可能引起肝脏、肾脏毒性，以及血栓性微血管病变等严重不良反应。

2022年，Frontiers in Immunology发表的一项荟萃分析显示，在涵盖255项AAV载体的临床试验中，剂量超过1014vg/kg的14项试验，有6项属于肌肉靶向适应症，——这6项试验无一例外，全部报告了严重不良事件。

“这相对是一个行业共识，国际上发生的涉及AAV载体的严重不良事件，剂量大多处于1014vg/kg以上，是一个相对高风险的给药区间。”田乐介绍。

根据辉大基因前CEO在2025年5月美国基因与细胞治疗学会年会的报告，首位接受低剂量治疗HG302治疗的儿童，体内仅能检测到少量的抗肌萎缩蛋白。他还透露，后续将升级给药剂量至每公斤约100万亿病毒颗粒（1014vg/kg）。

“剂量太低可能看不到明确疗效，剂量太高又可能加剧风险，这是rAAV基因治疗绕不开的技术难题。”田乐表示，“尤其是针对某些客观上、本身就需要较高剂量的病种，有效剂量和安全剂量之间的窗口很窄——这是最难处理的一种情况，因为你几乎没有太多试错空间。”

“剂量压力”

田乐告诉“医学界”，类似肌肉类疾病，以及部分中枢神经系统疾病等，这类疾病可能累及全身骨骼肌或全脑，既涉及递送效率还可能涉及双载体重组效率、基因编辑效率等，或者系统给药还存在血脑屏障透脑效率问题，有效剂量和安全剂量的边界可能就会接近或有交叉；不像一些局部累及的疾病如眼视网膜病变等，在相对封闭的眼部器官可以实现局部定点给药剂量安全窗相对可控。

这也不仅仅是针对在研药物，此前，同样用于治疗DMD，已经获批上市的基因疗法Elevidys，就接连发生了多起严重安全性事件。

2025年3月至6月间，两名接受Elevidys治疗的DMD患者，先后死于急性肝衰竭。两人有一个共同点：都是不可自主行走的重症患者，均在输注后两个月内出现显著肝酶升高并住院，最终未能挽回。

美国FDA随后介入调查，认定这两起死亡与Elevidys所使用的AAV血清型载体密切相关，判断现有证据，不足以证明这一载体平台可以安全地用于多种不同产品，撤销了此前授予该载体平台的技术认定资格。

Sarepta随即暂停了对不可自主行走患者的Elevidys商业供应，并主动叫停了正在进行的Ⅲ期确证性临床试验。最终，Elevidys被加注黑框警告，明确警示急性肝损伤风险。

田乐对“医学界”表示，这背后，还涉及rAAV载体基因疗法的一个特殊性，“基于目前技术，在临床上还未实现真正重复给药。”

据了解，在初次给药后，人体对rAAV病毒衣壳产生相应中和抗体的风险较高，一旦产生rAAV中和抗体后再注射rAAV容易被免疫清除。“这意味着，rAAV在临床试验中的剂量爬坡设计，很难像常规药物那样‘从很低的剂量开始，一点点小步往上试’。如果起始剂量给得过于保守，没能看到疗效，患者可能失去再次尝试的机会。”

“至于前期的动物安全实验，需要有种属相关性以获得NOAEL剂量，动物换算到人根据适应症、给药方式、靶器官等特性有相应的换算规则并考虑一定的安全系数；从研究的角度希望获得临床前毒性剂量，以给临床研究更多的风险提示，从而制定更合理的临床风险管理计划。”

“但由于动物模型和人体间的差异，临床前安全剂量也并不意味着临床就安全，同样临床前毒性剂量在临床也不一定就会不安全，所以才会有临床剂量爬坡试验及临床I/II/III分期试验的设计。”田乐表示。

针对这类“剂量压力”，田乐介绍，目前业内主要在探索几条技术路径：一是提高载体本身的纯度，减少杂质含量和无效颗粒占比；二是通过改造病毒衣壳，提升其转导效率和特异性，让同样剂量下能有更多病毒真正“送达”目标组织；三是优化启动子或其它表达控制的设计，减少药物在非靶器官的表达，从源头降低脱靶带来的毒性风险。

但田乐提醒，这并非简单的“技术越先进就越安全”。比如转导效率提升的同时，如果不提升特异性，其实也在放大脱靶暴露的风险，这是一个需要平衡的过程。

这也是近期的“死亡事件”被业内广泛讨论的核心——它并不是单纯指向某个流程或技术层面的操作失误，而是再次印证了对于AAV基因疗法的发展，行业的系统认知需要不断迭代更新。

“任何一起严重不良事件发生后，我们应该弄清楚的是，它究竟是暴露了新的、未知的风险，还是进一步印证了已经有共识的、已知的安全风险，给后来者有什么风险提示。”田乐告诉“医学界”。

行业该如何应对风险？

事实上，即便近年来出现了多起安全性事件，全球范围内，AAV基因治疗的在研管线仍在持续扩张，横跨神经、血液、眼科、肌肉类疾病等多个领域，活跃临床试验数以百计。据不完全统计，全球已有超过7000名患者接受了AAV基因疗法。

但有行业观察指出，鉴于已知的严重不良事件，普遍集中在1014vg/kg及以上的剂量区间，近年来一些较新的AAV项目，已经开始尝试更低的起始剂量，并相应调整了患者监测方案。

降低风险的路径，也不只有剂量本身的调整，田乐对“医学界”分析，AAV本身是自然进化的产物，存在多种血清型，其中一些经过长期筛选、应用历史更久的血清型，安全记录相对更受认可。“如果有天然的AAV可以选，会更倾向于优先选择天然版本。”

而针对病毒衣壳的改造，田乐提到，包括借助AI辅助的计算设计在内，目前学界还在尝试用多种方式，加快衣壳定向进化的速度。他也强调，不管技术手段怎么迭代，“到了要进入人体试验这一步，需要特别谨慎”。

值得一提的是，这种“谨慎”的尺度，也需要结合具体治疗的病种。

相较于常规药物，AAV基因治疗的发展历史和真实临床应用还比较少，风险也是逐步认识的过程，创新药都会伴随风险。对于致命性、不可逆进展性且目前缺乏其他有效治疗手段的疾病，在充分知情同意下，可接受的风险阈值也会相应提高。“不是所有患者都有机会等到‘万事俱备’的一天，归根结底，这是一个平衡考量的过程。”田乐说。

事实上，新药研发本身就是一个高淘汰率的过程，有的在临床阶段折戟，有的甚至在上市后仍难逃退市，AAV基因疗法遭遇的波折绝非例外。而真正决定未来的，是行业能否从每一次事件里，找到具体的、可验证的解法。

以Elevidys为例，在接连出现死亡案例后，2025年11月，美国FDA批准研发方启动一项新的队列研究，评估在给药前后配合使用免疫抑制剂，能否降低急性肝损伤风险。这项研究预计在2026年下半年拿到关键数据。

“这两年发生的一些安全事件，不了解全貌可能对整个行业的信心打击不小。毕竟做创新，很大程度上靠的就是信心。但长期来看，我对AAV载体相关技术依然是乐观的，未来一定会让更多的患者获益。”

“未来不管是技术的发展，还是监管政策的规范，都不是某一方需要单独面对，或者能够应对的问题。前沿疗法的推进，需要从做研究的科学家，到推动转化的企业和临床研究者，再到监管部门等，各方协同，承担相应的责任，及时发现问题，解决问题，整个行业才能良性地往前走。”田乐说。

本文来源：医学界

责任编辑：蔡璇

*"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。