王燕教授：ALK阳性晚期NSCLC长生存之道，个体化决策与主动全程管理并重

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ALK阳性晚期NSCLC慢病化管理时代，精准决策与主动管理缺一不可。

随着一代、二代、三代ALK-TKI的相继获批上市，ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）已进入精准靶向治疗的黄金时代。药物选择的日益丰富，使患者生存期不断延长，晚期肺癌慢病化管理正从愿景走向现实。然而，药物可及性提升的同时，临床决策的复杂性也随之增加。一线治疗如何选、长期用药如何管、耐药问题如何应对，成为临床医生面临的现实挑战。

值此契机，医学界肿瘤频道特邀中国医学科学院肿瘤医院王燕教授，围绕ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗决策、全程管理模式优化及延缓耐药的探索方向，结合其丰富的临床经验，展开深度分享。

Q1ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗选择，当前一代、二代、三代ALK-TKI均已进入临床，药物丰富度提升的同时也增加了决策的复杂性。从疗效数据、颅内活性、安全性特征到患者的个体差异和全程治疗路径的规划，多个因素交织在一起，临床医生在实际决策中如何权衡轻重？面对不同的患者，选择策略是否应有区别？

王燕教授：

ALK融合在肺癌里面属于少见突变，但也是第一个能让晚期肺癌达到慢病管理的靶点[1]，这有赖于ALK-TKI的不断迭代，从一代到二代到三代，目前已形成三代药物并存的局面。药物的疗效、不良反应、耐药机制都是选择药物的重要因素。对临床医生而言，针对具体患者在一线选择中究竟用哪个药、依据什么来选择、用药后需关注哪些方面，都是需要综合考量的临床问题。

在ALK阳性NSCLC一线治疗的决策中，首先有两个概念需要明确。第一，这么多药物，我们不能说哪一个药物是普适的“最优解”，针对每个患者的决策必须个体化，要根据患者的具体情况来定。第二，一线治疗在每个患者只有一次，它不只影响当下的疗效，更在很大程度上决定了后续治疗的走向。所以做选择的时候，既要考虑现在，也要考虑以后。

具体而言，一线治疗的选择可从三个维度来考量。

从耐药机制的角度看，不同代的药物对ALK激酶域突变的覆盖能力存在显著差异，这种差异对后续可能产生的耐药机制有重要影响。克唑替尼的抑制谱相对局限，无进展生存期（PFS）比较短，大概一年左右就会出现耐药[2，3]。当然一代药物并非一无是处，克唑替尼虽然整体抑制谱比较窄，但对某些特定的继发突变（比如L1198F）仍然敏感，耐药后仍有机会把克唑替尼放在后线使用[4]。二代TKI在疗效上有明显提升，但对常见的继发突变，如G1202R这类溶剂前沿突变的抑制能力仍然有限，而这类突变正是二代TKI治疗后最常见的耐药类型，约占靶内耐药机制的50%[5]。三代TKI通过结构优化引入大环酰胺结构，增加了与ATP结合的亲和力，解决了这一问题，对G1202R等常见突变能够覆盖，对大多数单一突变都能保持抑制活性[6]。因此，不同代TKI在一线选择时，会影响疾病后续发展的轨迹，也就是耐药产生后机制的不同。目前来看，ALK融合的耐药机制主要是激酶域内的继发突变，是单一突变还是复合突变，会影响后续治疗策略。如果将三代这样耐药谱更广的药物用于初始治疗，有可能延缓耐药的出现。今年美国临床肿瘤学会（ASCO）的数据也显示，三代TKI能够显著延长PFS[7]，其耐药机制也与其他药物有所不同。

药物的颅内活性，是需要重点考量的一个维度。ALK阳性NSCLC患者脑转移发生率较高，初诊时就有20%-30%的患者已存在脑转移，随着生存期延长，脑转移的累积风险还会进一步上升[8]。如果一线选择的药物具有较强颅内穿透能力，就能更好地控制颅内病灶。临床上常常看到全身病灶得到有效控制，但新发脑转移的情况，这些患者恰恰是需要强效颅内活性药物的突破口。如果一个药物具有较强的颅内穿透能力，能够更好地抑制颅内病灶生长、降低脑转移发生或进展风险，那这样的药物会更具优势。

随着药物有效率不断提高，不良反应管理在抉择中的权重也在提升。因此，在选择治疗时，核心在于充分评估患者的基础状况，并与患者充分沟通，共同做出优化的抉择。

Q2随着ALK阳性晚期NSCLC治疗目标的转变，从”延缓进展“到”长期高质量生存“，您认为患者的全程管理模式需要做出哪些调整？在随访节奏、多学科协作和患者生活质量维护方面，临床医生应重点关注哪些变化？

王燕教授：

ALK融合被誉为“钻石突变”，靶向药物在该靶点的治疗中疗效优异，使得患者生存时间越来越长。因此对于治疗目标不仅仅是在延长时间，同时要兼顾高质量的生存。对患者的管理视角也需要有一定的改变。所谓的全程管理核心框架可以从三个维度来理解。

首先是对于安全性的主动管理。过去我们处理不良反应往往是出现了以后再处理，这是一种被动的应付。但在长期用药的这个时代下，安全管理的逻辑需要前移，应该从“被动应对”转向“主动管理”。因为不同的ALK-TKI，有各自需要关注的不良反应特征。比如克唑替尼的视觉障碍、阿来替尼的便秘、洛拉替尼的高脂血症和中枢不良反应[9]。所以临床医生需要熟悉所有药物的一个不良反应谱，做到心中有数，手中有策。更重要的是，剂量调整它不是一个治疗失败的象征，而是一种主动的管理策略。不良反应出现的时候，及时处理并调整剂量，比让患者硬扛或者直接换药，更有利于长期的治疗。

其次是随访视角的拓展。过去我们随访主要是以影像学评估为核心，主要看肿瘤有没有长大。但在长期用药的背景下，随访的重心需要从监测病灶向评估人的整体状态，随访应该成为一个综合评估患者状态的节点。除了看影像学肿瘤的大小以外，还需要关注用药的依从性、不良反应的变化和处理、患者的体重及营养状态以及他的情绪和精神状态、日常功能等等。这些因素共同决定了患者能不能把治疗持续下去。今年的ASCO上对于人文关怀这一块有重要的概念转变。对于不良反应的评估，除了从医生的客观角度去看它的分级以外，还要更重视患者的一个主观的感受[10]。因此，对于安全性的管理和随访，应该由患者和医生共同商讨决定。

最后是对于多学科协作的体系化。因为长期用药意味着患者长期暴露于药物的不良反应风险之下，单纯靠肿瘤内科医生管理所有的问题是不现实的。而传统的多学科协作（MDT）更多的是聚焦于“进展后的治疗抉择”。但是在慢病化管理的这个时代下，MDT的职能需要拓展为“长期用药安全和生活质量的一个联合保障”。比如高脂血症可能需要心内科或内分泌科参与，中枢神经系统不良反应可能需要神经科或精神科来支持。能不能建立起这种常态化的协作机制，是关系到患者能否真正走完漫长的治疗之路。

只有从这三个维度同时关注，才能完成从“被动”到“主动”的变化，让患者从治疗当中最大化的获益。除此之外，在生活质量管理方面，需要建立“主动干预”而非“被动应对”的思路。体重增加、外周水肿、消化道反应等等，虽然大多数不构成严重安全事件，但持续存在会直接影响患者的日常功能和生活体验。治疗开始前与患者充分沟通可能出现的这种变化，让患者有一个合理的预期，以及在治疗的过程中定期评估症状的负担，在问题发展到影响生活质量之前就提前介入，这种方式才是更好的。

而对于临床医生而言，角色也在发生着一些变化，我们不仅仅是治疗方案的制定者，更是患者长期健康的守护者。疗效评价不只看影像和检测指标，而是要综合评估患者的功能状态和生活质量；安全性管理要从被动应对转向主动干预；同时也需要建立跨学科协作的意识，主动引入相关科室的参与，以便共同保障患者的长期治疗能够持续下去。这些可能会增加临床医生的工作量，但为了患者的长期获益，我们还是应该要积极去努力。

Q3随着ALK阳性晚期NSCLC患者生存期的不断延长，“活得更长”正在成为现实，而“耐药”则是这一过程中绕不开的挑战。无论初始治疗选择如何，耐药几乎不可避免，但在不同治疗策略下，耐药发生的时间、方式和后续应对难度存在显著差异。围绕延缓耐药这一目标，目前有哪些值得关注的探索方向？这些探索对未来的治疗格局可能产生怎样的影响？

王燕教授：

靶向治疗几乎都会面临耐药，这是一个绕不开的挑战。从机制上看，ALK-TKI的耐药一般分为两大类：一类是靶内的耐药，即ALK基因本身发生了继发突变，降低了药物跟靶点的结合能力；第二类是靶外的耐药，即旁路信号通路的激活或者组织学的转化，使得肿瘤细胞绕过了ALK依赖的这个信号通路[11]。耐药机制的不同决定了后续应对策略的差异。围绕延缓耐药这一目标，目前的探索主要集中在以下几个方面。

首先，优化一线治疗策略是其中非常重要的一环。不同代的TKI对于ALK激酶域突变的覆盖能力有非常显著的差异。如果初始治疗选择的药物覆盖范围有限，那么残留的敏感克隆在药物的压力下会持续演化；反之，如果初始药物能够具有更广泛的突变覆盖能力，那么耐药克隆的演化空间就会被压缩。目前的临床研究数据显示，如果在一线运用具有广泛突变覆盖能力的高效TKI，在长达七年的随访中并未检测到新的ALK靶内耐药突变，而序贯治疗模式下的复合突变率可以达到30%左右[12]。

其次，精准的耐药监测与早期干预是另一个重要的方向。传统的影像学发现耐药时，往往已经出现可测量的疾病进展，干预窗口被压缩。而ctDNA的动态监测能够在影像学进展之前捕捉到耐药相关的分子信号，为提前调整策略争取时间窗口，从被动的应对转向主动的干预。当然，如果ctDNA已经出现变化而影像学尚未表现为阳性，应如何应对目前仍处于探索阶段，但这一方向的潜力值得关注。

最后，联合治疗策略同样是重要的探索方向。针对旁路激活等ALK非依赖性耐药机制，联合靶向相应通路的药物可能是克服或者延缓耐药的重要策略[13]，但联合治疗带来的毒性管理又是临床需要审慎评估的另一个问题。此外，针对现有药物耐药后产生的复合突变，下一代ALK抑制剂以及PROTAC等新型的蛋白降解技术正在探索当中，未来有望为复合突变的患者提供更多治疗选择。

总体来说，延缓耐药不是靠某一个单一的手段就能解决的，而是一个贯穿全程的系统工程。从初始治疗的策略选择，到治疗过程中的动态监测，再到耐药的机制研究和新型药物的研发，每一个环节都在为 “让患者走得更远、更好”争取空间。

专家简介

王燕 教授

• 中国医学科学院肿瘤医院内科

• 主任医师，博士研究生导师

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

• 中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

• 北京肿瘤防治研究会转化医学分委会 主任委员

• 北京整合医学学会胸部肿瘤精准诊疗分会 会长

• 北京抗癌协会肺癌专业委员会 副主任委员

• 北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会 副主任委员

• 北京肿瘤学会肺癌专业委员会 副主任委员

• 北京女医师协会肿瘤专委会 副主任委员

• 中国民族医药协会肿瘤学分会 副会长

参考文献

[1]Wang Z, Han Y, Tao H, et al. Molecular characterization of genomic breakpoints of ALK rearrangements in non-small cell lung cancer. Mol Oncol. 2023;17(5):765-778.

[2]Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2014;371(23):2167-2177.

[3]Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2013;368(25):2385-2394.

[4]Shaw AT, Friboulet L, Leshchiner I, et al. Resensitization to Crizotinib by the Lorlatinib ALK Resistance Mutation L1198F. N Engl J Med. 2016;374(1):54-61.

[5]Gainor JF, Dardaei L, Yoda S, et al. Molecular Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors in ALK-Rearranged Lung Cancer. Cancer Discov. 2016;6(10):1118-1133.

[6]Zou HY, Friboulet L, Kodack DP, et al. PF-06463922, an ALK/ROS1 Inhibitor, Overcomes Resistance to First and Second Generation ALK Inhibitors in Preclinical Models. Cancer Cell. 2015;28(1):70-81.

[7]Shaw AT, Solomon BJ, Felip E, et al. Lorlatinib versus crizotinib as first-line treatment for advanced ALK-positive non-small cell lung cancer: 7-year update from the phase 3 CROWN study. Ann Oncol. Published online May 29, 2026.

[8]Zhang, Y., Wen, Y., Fan, P. et al. Driver gene-specific prevalence and incidence of brain metastases in non-small cell lung cancer: a meta-analysis encompassing all disease stages. Discov Onc 16, 1780 (2025).

[9]Luo Y, Zhang Z, Guo X, et al. Comparative safety of anaplastic lymphoma kinase tyrosine kinase inhibitors in advanced anaplastic lymphoma kinase-mutated non-small cell lung cancer: Systematic review and network meta-analysis. Lung Cancer. 2023;184:107319.

[10]Gilligan T, Bohlke K, Alpert AB, et al. Patient-Clinician Communication: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2026;44(11):1040-1057.

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[12]Schneider JL, Lin JJ, Shaw AT: ALK-positive lung cancer: a moving target. Nat Cancer 4:330-343, 2023.

[13]Dagogo-Jack I, Cooper AJ, Johnson BE, et al. Alectinib combined with cobimetinib in ALK-rearranged lung cancer: A phase IB study. Lung Cancer. 2025;199:108003.

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