Cell Mol Immunol丨李刚团队揭示胶质母细胞瘤免疫微环境重塑新机制

以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的 免疫检查点疗法 近年来 在多种实体瘤中取得 进展 ， 却在 胶质母细胞瘤（ GBM ） 中屡屡折戟 ， 其根本原因在于GBM构建了一个高度免疫抑制的 肿瘤微环境 ， 阻断了 免疫细胞的肿瘤浸润、适应性活化 与 功能维持 【1】 。 脑膜淋巴管系统 及 颅骨骨髓通道 介 导的 免疫细胞 浸润 协同 小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元共同构成了 复杂 的 细胞因子通讯网络 ，维持着中枢神经系统独特的免疫稳态【2-6】。那么在GBM发生发展 的 过程中，这 种 稳态 调控系统 是如何被颠覆的？又是哪些细胞因子的 紊乱 ， 驱动了 免疫抑制微环境的形成？

近日 ，山东大学齐鲁医院神经外科 李刚 教授 团队在 Cellular & Molecular Immunology 发表题为 IL-17D reprograms CD93 ⁺ antigen-presenting cells in the glioblastoma microenvironment 的研究论文。 该研究发现，白细胞介素-17D（IL-17D）是一种在中枢神经系统中生理性高表达 ， 却被 长期 忽视的IL-17 家族成员 。 IL-17D 表达 沉默 是 GBM 免疫抑制微环境 形成及 CD93 + 抗原 呈递 细胞 （APC） 功能障碍的关键 驱动 因素 ， 而恢复IL-17D 表达 则能通过 其受体 CD93 与 清道夫受体 SCARB1 组装形成 新型受体复合物重编程CD93 ⁺ APC，将其从免疫抑制状态逆转为主动抗原呈递状态，从而协同T细胞与NK细胞发动抗肿瘤免疫，并显著增强PD-1 免疫检查点 抑制剂的疗效。 这一发现不仅揭示了大脑免疫稳态维持的 全新机制，也为GBM的免疫治疗提供了极具转化 潜力的新靶点。

IL-17D：被沉默的中枢免疫 稳态 守护者

研究团队 借助 Olink 蛋白质组学平台，对3例GBM患者的肿瘤组织及配对 瘤周正常 脑组织进行了差异蛋白筛选 ， 发现IL-17D在 正常脑组织 中高度富集，却在GBM中显著 沉默 。 进一步对TCGA和 GTEx 数据库的分析证实，在IL-17家族所有成员中，唯有IL - 17D呈现 这一 独特 表达 模式 ，并 且其低表达与患者不良预后密切相关。

功能 实验 为上述发现提供了坚实证据 ， 在GL261和CT2A两种原位GBM小鼠模型中，瘤内注射重组IL-17D显著抑制了肿瘤生长并延长了小鼠生存期。单细胞测序进一步揭示，IL-17D治疗重塑了肿瘤免疫微环境 。 反之 ， Il17d 敲除小鼠则表现出肿瘤进展加速、瘤内免疫抑制加剧。这些结果共同证明 IL-17D的下调是 GBM 免疫抑制微环境建立的关键驱动因素，而恢复IL-17D则是重塑抗肿瘤免疫的有效策略。

IL-17D重编程APC：从免疫抑制到抗原呈递的功能逆转

研究团队深入分析了IL-17D治疗后肿瘤微环境中的免疫细胞组成 变化 ，发现IL-17D不仅增加了T细胞 及NK细胞 的浸润，还减少了耗竭T细胞和调节性T细胞（ Treg ）的比例 。 体内抗体清除实验证实 ， T细胞和NK细胞的清除均显著削弱了IL-17D的抗肿瘤 效应 ，说明 淋巴细胞的激活是IL-17D发挥作用的必要条件。

T细胞的激活依赖于抗原呈递和共刺激信号 ， 单细胞测序显示，IL-17D治疗促进 了促炎型 肿瘤相关巨噬细胞（ pTAM ）的 浸润 ，同时减少了免疫抑制型TAM（ sTAM ） 的浸润 。 此外， 作为 连接先天免疫与适应性免疫的关键桥梁 ， CD103 ⁺ 经典I型树突状细胞（cDC1） 的浸润 在IL-17D治疗后显著增加【7】。 基因 富集分析表明，IL-17D处理后的TAM和DC中， 与 抗原呈递和T细胞激活 的 相关基因显著上调。

CD93-SCARB1：逆转免疫耐受的新型共刺激受体复合物

CD93已被报道为IL-17D的受体 ， 对14例胶质瘤患者公开单细胞数据集的分析显示，CD93主要表达于 sTAM 和 c DC 中【8】。 体外实验中，IL-17D显著促进 与肿瘤细胞共培养 的 骨髓来源巨噬细胞和 DC 的免疫活化，上调共刺激分子表达并增强吞噬与抗原呈递能力，而这些效应在 Cd93 敲低后 均被显著抑制。 随后 研究人员构建 了髓系特异性 Cd93 条件敲除小鼠（ Cd93 flox/flox Lyz2 Cre+/- ）。在这 类 小鼠中，IL-17D治疗带来的生存获益和 促炎 效应被明显削弱 ， 这从遗传学层面证实CD93 + APC是IL-17D发挥抗肿瘤免疫调控功能的关键靶细胞。

IL-17D究竟通过怎样的分子机制重编程CD93 + APC？研究团队从信号通路入手，发现IL-17D激活了PI3K/AKT/NF- κB 信号轴 。 一个有趣的细节是 ，单独使用IL-17D而无肿瘤细胞共培养时，该信号 轴并不 能被激活 ， 这提示下游通路的激活需要 双受体来识别 IL-17D 和肿瘤 细胞 的刺激， 这 也解释了为何IL-17D在生理状态下保持 “ 免疫安静 ” ，而仅在肿瘤微环境中触发精准的免疫激活。

通过CD93互作组的质谱分析，研究团队 锁定了 清道夫受体家族成员 SCARB1 作为 IL-17D-CD93信号的潜在共刺激受体。免疫共沉淀和免疫荧光实验证实，IL-17D与肿瘤细胞的 共 刺激 介 导了CD93与 SCARB1在细胞膜上的结合与空间共定位，形成了受体复合物 。并 且 Scarb1 敲低显著 削弱了IL-17D对CD93 + APC的重编程效应 ，进而抑制了下游T细胞 的 激活。

从机制到临床：IL-17D增敏免疫检查点治疗

既然IL-17D能重塑免疫微环境，它能否与现有疗法协同？研究团队在CT2A模型中测试了IL-17D联合替莫 唑 胺 （TMZ）和P D-1免疫检查点抑制剂 的三联疗法。结果显示，与TMZ单药或TMZ联合 P D-1免疫检查点抑制剂 相比，加入IL-17D的联合方案更显著地抑制了肿瘤生长并延长了小鼠生存期。 鉴于IL-17D在中枢神经系统生理性富集所带来的独特安全性优势，这 为胶质母细胞瘤 的 免疫治疗 提供了极具临床转化潜力的新靶点 。

IL-17D重编程CD93 + 抗原 呈递 细胞 的机制示意图

SCARB1 在 传统 观念中 被认为通过识别磷脂酰丝氨酸等信号 介 导非炎症性胞葬作用，是免疫耐受的重要执行者【9】。而IL-17D诱导的CD93-SCARB1 受体 复合物组装 ， 将SCARB1 介 导 的 免疫耐受胞 葬 作用 逆转为活性抗原呈递 ， 这种共受体配对逆转免疫抑制信号的全新范式，为理解免疫受体的功能可塑性提供了新视角。 后续进一步 探索IL-17D在GBM中被沉默的表观遗传机制 ， 开发IL-17D的局部递送策略以及推进其与免疫检查点抑制剂的联合临床试验，将有望为这一致命脑肿瘤的治疗带来真正的突破。

山东大学 齐鲁医院神经外科李刚教授、 王劭博副 教授为 论文 共同通讯作者 。山东大学 齐鲁医院神经外科博士 研究生 唐伟杰为论文第一作者 。

https://www.nature.com/articles/s41423-026-01458-z

制版人：十一

参考文献

1. Singh S, Dey D, Barik D, et al. Glioblastoma at the crossroads: current understanding and future therapeutic horizons.SignalTransductTargetTher.2025 ;10 (1):213.

2. Smyth LCD, Kipnis J. Redefining CNS immune privilege.Nat RevImmunol.2025 ;25 (10):766-775.

3. Zhang Q, Niu Y, Li Y, et al. Meningeal lymphatic drainage: novel insights into central nervous system disease.SignalTransductTargetTher.2025 ;10 (1):142.

4. Kovacs M, Dominguez- Belloso A, Ali-Moussa S, Deczkowska A. Immune control of brain physiology.Nat RevImmunol.2025 ;25 (7):515-527.

5. Colonna M, Butovsky O. Microglia Function in the Central Nervous System During Health and Neurodegeneration.AnnuRevImmunol.2017 ;35:441 -468.

6. Won W, Bhalla M, Lee JH, Lee CJ. Astrocytes as Key Regulators of Neural Signaling in Health and Disease.AnnuRevNeurosci.2025 ;48 (1):251-276.

7. Kvedaraite E, Ginhoux F. Human dendritic cells in cancer.SciImmunol.2022 ;7 (70):eabm9409.

8. Huang J, Lee HY, Zhao X, et al. Interleukin-17D regulates group 3 innate lymphoid cell function through its receptor CD93.Immunity.2021 ;54 (4):673-686.e4.

9. Valacchi G, Pecorelli A. Role of Scavenger Receptor B1 (SR-B1) in Improving Food Benefits for Human Health.AnnuRev FoodSciTechnol.2025 ;16 (1):403-432.

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（*排名不分先后）

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