这一亚型皮肌炎诊断一年内死亡率87%？学会太关键！

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抗MDA5抗体阳性皮肌炎的发病机制及临床进展

撰文丨姚小燕

抗黑色素瘤分化相关蛋白5（MDA5）抗体阳性的皮肌炎（MDA5+DM）是一种特殊的皮肌炎亚型，其主要表现为皮肤症状和快速进展的间质性肺病（RP-ILD），且通常对常规的抗生素和免疫抑制剂治疗反应不佳，整体预后较差。

在中国的一项大型队列研究中，MDA5+DM患者的3个月和6个月生存率分别为82.8%和75.4%，大多数死亡发生在疾病的早期阶段，其中75%发生在疾病发病后6个月内，89%发生在诊断后的一年内。

因此，深入探索MDA5+DM的发病机制并开发新的治疗策略显得尤为迫切。笔者在本文中将和大家一起回顾目前MDA5+DM的近期临床进展，以期全面了解成人MDA5+DM的诊断评估、治疗和预后。

诊断标准仍需继续完善

MDA5+DM是皮肌炎的一种亚型。目前，还没有普遍认可的MDA5+DM诊断标准。MDA5+DM的临床诊断主要基于皮肌炎或炎症性肌病（IIMs）的分类标准和MDA5抗体的检测。目前国际上广泛使用的分类标准包括以下两个：

▌（1）2017年EULAR–ACR炎症性肌病分类标准：

①首次出现IIM相关症状时年龄 ≥ 18岁；

②有Heliotrope征或Gottron丘疹或Gottron征；

③客观的上肢近端对称性肌无力（指经徒手肌力测定或者其他肌力检查方法证实的肌无力），常为进展性，或客观的下肢近端对称性肌无力，常为进展性，或颈屈肌无力较颈伸肌明显，或下肢近端肌无力较远端明显。

拟诊IIM患者满足下述①②③项即可诊断为成人皮肌炎，若满足①、②，但不满足③，可诊断为无肌病性皮肌炎。根据该分类标准成人皮肌炎可以分为两组：典型皮肌炎和无肌病性皮肌炎。

图1：MDA5-DM的皮肤黏膜特征和肺部表现

▌（2）2018年欧洲神经肌肉中心（ENMC）国际研讨会根据不同的肌炎特异性抗体定义了皮肌炎的临床亚型：

①抗TIF1-γ抗体阳性的皮肌炎；

②抗核基质蛋白2抗体 阳性的皮肌炎；

③抗核小体重塑和组蛋白脱乙酰酶蛋白复合物抗体阳性的皮肌炎；

④抗MDA-5抗体阳性的皮肌炎；

⑤抗小泛素样修饰物激活酶抗体阳性的皮肌炎；

⑥自身抗体阴性的皮肌炎。每种肌炎特异性抗体与独特的临床表型相关，提示肌肉受累、皮肤受累、ILD和肿瘤发生情况等方面的差异。

然而，一部分抗MDA5抗体阳性的患者可能没有典型的皮肌炎皮肤表现（如Gottron征、紫罗兰征、肌肉受累等），而是以典型的肺部受累为表现，这些患者在临床实践中通常也被诊断为MDA5+DM。因此，目前仍有患者的表现并不符合任何现有的IIM或皮肌炎的分类标准，这提示了及时更新这些标准的必要性。

MDA5+DM的治疗困境

MDA5+DM的随机对照试验（RCTs）缺乏，并且在各种患者队列中观察到治疗反应和患者预后的显著差异。MDA5+DM治疗策略应基于疾病严重程度、预后风险因素和疾病进展的指标，如对初始治疗的反应和存在共病情况，总的来说：

1) 目前缺乏关于MDA5+DM患者各种治疗疗效的高级别证据基础研究。进行性间质性肺病（RP-ILD）患者对常规治疗反应不佳，死亡率高。

2)糖皮质激素联合免疫抑制剂已被证实可以改善MDA5+DM相关ILD患者的肺功能和生存率；然而，联合治疗也增加了机会性感染的风险。

3) JAK抑制剂可能会改善MDA5+DM患者的预后。高剂量和低剂量的利妥昔单抗可能对MDA5+DM患者的难治性皮疹和RP-ILD治疗有益。

4)血浆置换或者结合使用固定有多黏菌素B的纤维柱的血液灌流可能对于治疗严重的与MDA5+DM相关的快速进展性间质性肺病（RP-ILD）是有效的。

5) 对MDA5+DM患者进行感染治疗和预防对改善预后非常重要。

常规治疗方案

目前还没有针对MDA5+DM的具体治疗指南，但通常首选的疗法是糖皮质激素。糖皮质激素的初始剂量根据病情的严重程度来决定，例如，病情较重的患者可能需要较高剂量的糖皮质激素（相当于每天1～2mg/k=kg的泼尼松），而病情较轻的患者则可能需要中等或低剂量的糖皮质激素。

关于免疫抑制剂，目前还没有高质量的临床试验来确定哪种免疫抑制剂更有效。在过去十年中，将糖皮质激素与钙神经磷酸酶抑制剂（如环孢素和他克莫司）联合使用在MDA5+DM伴ILD的临床治疗中得到了广泛应用。

有一项研究发现，与逐步升级治疗方案相比，使用三重组合治疗方案（高剂量糖皮质激素、静脉注射环磷酰胺和钙神经磷酸酶抑制剂的组合治疗）在提高MDA5+DM患者生存率方面比逐步升级治疗方案（根据临床状况逐步添加钙神经磷酸酶抑制剂、静脉注射环磷酰胺、高剂量糖皮质激素）更有效。然而，这种治疗方法也增加了机会性巨细胞病毒（CMV）感染的风险。

静脉免疫球蛋白治疗已经在随机对照试验中被证明是治疗难治性皮肌炎的有效方法，这也提示它可能对MDA5+DM有益。有回顾性研究显示，接受静脉免疫球蛋白治疗的MDA5+DM相关快速进展性间质性肺病患者的6个月死亡率低于未接受治疗的患者。

生物治疗和靶向治疗

1、利妥昔单抗和JAK抑制剂

利妥昔单抗主要用于清除B细胞，虽然缺乏随机对照试验证明其在MDA5+DM中的疗效，但已有研究显示它对改善患者的皮疹和肺功能有一定效果。

JAK抑制剂，如托法替布，已在小样本研究中显示出对MDA5+DM患者的疗效，尤其是在改善生存率方面。其他JAK抑制剂，如芦可替尼和巴瑞替尼，也在小样本研究中显示对青少年MDA5+DM的严重皮疹有效。此外，其他靶向治疗方法，如针对可溶性IL-2R的巴利昔单抗、针对IL-6的托珠单抗和针对CD38的达雷木单抗，也在不同病例研究中显示出对改善MDA5+DM患者的肺功能、HRCT评分和预后的潜力。

2、血浆置换和血液灌流治疗

一些研究表明，将多粘菌素B固定纤维柱血液灌流治疗和血浆置换结合使用，可以有效治疗那些对其他治疗方法反应不佳的严重MDA5+DM和快速进展性间质性肺病（RP-ILD）患者，并且能降低血清中抗MDA5抗体的水平。

3、感染预防和治疗

感染是MDA5+DM患者的常见并发症，尤其是肺部感染，大约一半的患者在疾病过程中可能会出现并发感染，大多数感染发生在诊断后3个月内。

研究发现高达48%的MDA5+DM患者可能患有肺孢子虫肺炎（PJP），且PJP与患者六个月内的死亡率升高有关。预防性使用磺胺甲噁唑-甲氧苄啶（TMP-SMZ）治疗可能有助于降低PJP发病率和MDA5+DM患者死亡率。因此，及时发现并治疗感染对于改善患者的治疗结果非常重要。

MDA5+DM的预后

抗MDA5抗体是特发性炎症性肌病（IIM）相关间质性肺病（ILD）患者死亡率的独立风险因素。在皮肌炎的各个亚型中，MDA5+DM患者的预后最差，尤其是东亚人群，其中由快速进展性间质性肺病（RP-ILD）引起的呼吸衰竭是主要死亡原因。

1、不同的临床表型， MDA5+DM预后不同

MDA5+DM是皮肌炎中预后最差的亚型。然而，MDA5+DM患者之间也存在预后的差异。准确识别患者临床表型对预测预后、对于改善患者结果至关重要。

总的来说，患者的临床表现和外周淋巴细胞计数似乎是定义疾病表型并在临床实践中预测MDA5+DM预后的简单实用的方法，然而仍需要在多中心研究中进一步验证这种分类对确定临床不同表型的意义。

2、和MDA5+DM预后相关的生物标志物

目前还没有任何单一生物标志物显示出对MDA5+DM理想的敏感性和特异性。因此，反映疾病不同方面的生物标志物的组合可能更准确地用于监测MDA5+DM。值得注意的是，一项2023年的蛋白质组学研究揭示血浆角蛋白19（KRT19）可能是MDA5+DM的潜在生物标志物。

图2：MDA5+DM疾病监测的生物标志物（NI代表未，参考文献编号见原文）

小结

总体而言，当前的临床和病理研究进展揭示了MDA5+DM的异质性，并推动了将其分类为不同表型和预后亚组的可能。多种生物标志物的鉴定有助于进一步监测疾病活动和严重程度。

然而，尚无随机对照试验（RCT）成功确定MDA5+DM的标准治疗方法，目前临床实践中使用的所有治疗方法都只得到了经验证据的支持。基于对MDA5+DM发病机制的新兴认识以及其他严重结缔组织病治疗策略的成功，具有潜力的治疗途径包括针对IFN途径和/或NET形成的治疗、干细胞移植和嵌合抗原受体（CAR）-T细胞治疗。

展望未来，需要更多高质量的研究来确定MDA5+DM患者的最佳治疗方案。

参考文献：

[1]Lu, Xin et al. “Anti-MDA5 antibody-positive dermatomyositis: pathogenesis and clinical progress.” Nature reviews. Rheumatology vol. 20,1 (2024): 48-62. doi:10.1038/s41584-023-01054-9

责任编辑：蔡璇

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