EHJ重磅辩论：冠心病长期二级预防，氯吡格雷应取代阿司匹林吗？

2026年8月27日，《欧洲心脏病学杂志》（EHJ）发表了一篇辩论文章，辩题为“冠心病长期二级预防，氯吡格雷应取代阿司匹林吗？”。一起来看看正反方专家的观点。

出于篇幅考虑，本文仅呈现正方辩论观点，反方观点请点击文末左下角的“阅读原文”查看。

图. 氯吡格雷与阿司匹林在冠心病二级预防中的主要数据及支持证据对比

（ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病；CAD：冠状动脉疾病；COX：环氧合酶；GDMT：指南指导的药物治疗；IPD-MA：个体患者数据的Meta分析；MACCE：主要不良心脑血管事件；TXA2：血栓素A2）

ESC关于慢性冠脉综合征抗栓治疗的推荐

《2024 ESC慢性冠脉综合征管理指南》对无需抗凝治疗患者的抗栓治疗提出了以下建议：

• 对于既往有心梗史或曾接受过经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的慢性冠脉综合征患者，在初始双联抗血小板治疗后，建议终身每日服用75–100 mg阿司匹林（I类推荐，证据等级A）。

• 对于既往有心梗史或曾接受过PCI的慢性冠脉综合征患者，建议每日服用75 mg氯吡格雷作为阿司匹林单药治疗的安全有效替代方案（I类推荐，证据等级A）。

• 对于既往无心梗或血运重建史，但有明确严重阻塞性冠状动脉疾病证据的患者，建议终身每日服用75–100 mg阿司匹林（I类推荐，证据等级B）。

在冠心病长期二级预防中，氯吡格雷是否应取代阿司匹林？在下面的内容中，专家们围绕这场重磅辩论展示正反双方的观点。

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正方观点：氯吡格雷应取代阿司匹林

四十多年来，阿司匹林一直是冠心病长期二级预防的默认抗血小板单药治疗方案。然而，这一地位反映的更多是历史观念，而非当代的临床证据。迄今为止，阿司匹林的地位在很大程度上没有遭受质疑，但实际上缺乏证实其长期获益的临床试验，而且中长期的风险收益比也存在不确定性。

与阿司匹林相比，氯吡格雷在预防缺血性事件方面已积累了确凿的优效性证据，且未增加出血风险。基于此，将阿司匹林作为标准治疗方案已不再合理。正如多年前在外周动脉疾病治疗中的那样，在冠心病长期二级预防中，氯吡格雷现在应取代阿司匹林。

阿司匹林的科学基础源于20世纪70年代末至80年代初进行的试验。2002年抗栓试验协作组的Meta分析纳入了异质性极高的人群，基线危险因素和治疗方案存在显著差异。该Meta分析中的对照组缺乏标准化、未采用当代的GDMT药物，加之各试验的阿司匹林给药方案不一致，这些因素削弱了其结论在当代的有效性，提示阿司匹林的获益可能不如最初认为的那样确定。

随后2009年一项包含16项研究的Meta分析报告指出，在二级预防中，阿司匹林组与对照组每年严重血管事件的发生率分别约为6.69%和8.19%，但该分析中纳入的研究要么未收集出血数据，要么各试验间的收集标准不一致。尽管该Meta分析选择性纳入了质量较高的研究，但这些原始试验仍依赖于过时的、异质性的、非标准化的前瞻性临床终点定义。

此外，在这16项二级预防试验中，仅有6项纳入了心梗后患者，仅有2项的治疗持续时间超过2年。这进一步表明，尽管阿司匹林作为二级预防措施获得了终身使用的I类推荐（证据等级A），但其在冠心病患者中真正的中长期风险收益比从未得到过妥善的评估与解答。

在所有的当代试验中，与阿司匹林相比，氯吡格雷单药治疗始终表现出更优的缺血保护作用，且安全性相当甚至更好（图1）。

图1. 探讨氯吡格雷与阿司匹林单药治疗用于冠心病患者的随机试验：关键研究特征与主要发现

在CAPRIE试验中（氯吡格雷与阿司匹林用于缺血事件风险患者试验），该试验完全在西方国家患者中进行，且早于当前的支架时代。结果显示，在平均1.9年的随访期间，与阿司匹林相比，氯吡格雷组的缺血性卒中、心梗或血管性死亡相对风险降低了8.7%。

在HOST-EXAM试验中，纳入了PCI后6至18个月内接受双联抗血小板治疗且无临床事件的患者。在24个月时，氯吡格雷组与阿司匹林组发生主要复合终点（死亡、心梗、卒中、急性冠脉综合征再住院或BARC≥3级出血）的比例分别为5.7%和7.7%（HR 0.73，95%CI 0.59–0.90；P = 0.0035）。

在纳入更广泛的高危PCI术后人群的SMART-CHOICE 3试验中，3年时发生主要终点（死亡、心梗或卒中）的患者比例，氯吡格雷组为4.4%，阿司匹林组为6.6%（HR 0.71，95% CI 0.54–0.93；P = 0.013），且两组的出血风险相似。

基于个体患者数据（IPD）的Meta分析综合证据也得出了一致的结论。在7项随机试验的24325名参与者中，中位随访493天，P2Y12抑制剂单药治疗在预防心血管死亡、心梗或卒中复合终点方面优于阿司匹林（HR 0.88；95% CI 0.79–0.97；P = 0.012），2年内的需治获益人数（NNTB）为121。在该分析中，心梗的风险降低了23%，且P2Y12抑制剂单药治疗使出血性卒中的风险降低了一半以上。P2Y12抑制剂的类型（氯吡格雷或替格瑞洛）对治疗效果没有产生显著影响。

在随后一项针对PCI患者的专项分析中，与阿司匹林相比，P2Y12抑制剂单药治疗显著降低了主要不良心脑血管事件（MACCE）的发生率（HR 0.77，95% CI 0.67–0.89；P < 0.001），中位随访1351天时的NNTB为45.5，且未增加出血风险。

一项包含28,982名仅接受氯吡格雷或阿司匹林治疗的冠心病患者的更新数据集显示（图2），与阿司匹林相比，氯吡格雷显著降低了MACCE的发生率（HR 0.86，95% CI 0.77–0.96；P = 0.0082），这主要归因于心梗和卒中发生率的降低。同时，氯吡格雷未增加大出血风险，并带来了显著的净临床获益（HR 0.89，95% CI 0.81–0.98；P = 0.023）。

该研究队列中约有三分之二为东亚裔，而该人群携带与氯吡格雷疗效降低相关的CYP2C19等位基因变异的比例较高。尽管如此，治疗效果的方向在东亚裔与非东亚裔队列中保持一致，且未观察到显著的区域异质性。

试验序贯分析表明，现有证据已具有决定性意义，未来不太可能有额外的试验能够改变氯吡格雷相较于阿司匹林的获益效果。

图2.探讨氯吡格雷与阿司匹林单药治疗在冠心病患者中应用的研究（图中的圆圈大小与每项研究的样本量成正比）

2024年ESC慢性冠脉综合征管理指南，将氯吡格雷从“阿司匹林不耐受患者的二线选择”提升为“既往心梗或远期PCI患者安全有效的阿司匹林替代方案”，并给予了I类推荐（证据等级A）。尽管这一改变标志着向客观评估阿司匹林获益/风险比迈出了重要一步，但综合现有全部证据，更恰当的推论应是：氯吡格雷才是确诊冠心病患者长期抗血小板单药治疗的首选。基于现有证据，阿司匹林在冠心病患者中应作为二线治疗。

有人可能会辩称，氯吡格雷治疗并未带来死亡率的获益。但这种观点存在逻辑缺陷。在最近一项包含19项试验、共139,086名患者的网状Meta分析中，研究考察了冠心病长期二级或三级预防中所有可用抗栓策略的疗效和安全性，结果显示：与安慰剂相比，包括阿司匹林在内的任何受试策略均未能降低全因死亡或心血管死亡的风险。事实上，许多在冠心病、心衰、高血压和高脂血症中被明确证实有效且指南强制要求使用的药物，也都只是在降低非致死性事件，而并未带来死亡率的获益。

如果仅用“降低死亡率”这一几乎没有任何单一抗栓药物能够达到的严苛标准来要求氯吡格雷，这实际上反映了在证据解读上的偏倚。

在各项试验和Meta分析中，预防主要不良心脑血管事件（MACCE）的需治获益人数（NNTB）数据明确表明，氯吡格雷单药治疗优于阿司匹林。唯一的例外是一项具有里程碑意义的单项试验分析，该试验对氯吡格雷与阿司匹林的对比观察期仅为几个月（1-12个月）（图3）。

图3. 各单项研究及PANTHER-2个体患者数据的Meta分析中，氯吡格雷对比阿司匹林单药治疗预防主要不良心脑血管事件的需治获益人数

有人可能会说，氯吡格雷优于阿司匹林的获益幅度很小。在汇总分析中，心血管死亡、心梗或卒中复合终点的相对风险降低幅度在12%至23%之间，需治获益人数（NNTB）为45到120。

首先，在解读相对和绝对风险降低时，必须结合治疗周期、基线风险以及是否存在伴随危害来综合考量。在长达数十年的治疗周期中，看似较低的相对风险降低幅度，实际上能转化为极具优势的NNTB。氯吡格雷在降低非致死性缺血事件方面看似较低的相对风险降低幅度，能够转化为极为有利的长期NNTB，我们不应因此忽视其临床意义。

其次，对于基线风险相对较高的患者，即使是较小的相对治疗获益，在短期随访中也能转化为具有临床意义的绝对获益。

最后，与阿司匹林相比，使用氯吡格雷并未带来额外的伤害风险。

因此，既然选择氯吡格雷没有任何代价，即使是看似较小的获益，也足以证明优先选择氯吡格雷是合理的。

超越冠心病领域的证据和指南推荐，特别是在症状性外周动脉疾病和脑血管疾病中，支持将氯吡格雷单药治疗作为一种有效的治疗策略，并在某些特定情况下，提示其可能优于阿司匹林。因此，该药物的缺血保护获益涵盖了更广泛的动脉粥样硬化疾病谱，而在这些疾病中，血小板介导的血栓形成代表着一种全身性的病理过程。

尽管有人担忧“氯吡格雷抵抗”，但在慢性二级预防的背景下，这种担忧在很大程度上是错位的；在该场景中，氯吡格雷已展现出持久且可靠的临床疗效。影响氯吡格雷代谢的药物基因组学变异（最显著的是CYP2C19功能缺失等位基因）已被一致证明，其临床相关性主要集中在ACS或PCI术后的高风险早期阶段。目前没有数据表明这种影响会持续到长期阶段（即终身抗血小板治疗的相关场景）。

重要的是，“阿司匹林抵抗”往往未被充分考量，甚至被直接忽视。阿司匹林表现出显著的个体间差异，尽管接受了治疗，复发性动脉事件并不罕见。这种差异在糖尿病患者中尤为突出，因为加速的血小板周转会导致环氧合酶-1（COX-1）的抑制不完全且持续时间短。“阿司匹林抵抗”的存在已被公认数十年，但它却极少引发如同对待氯吡格雷那般程度的临床质疑。

最后，有人可能会称，由于阿司匹林在预防癌症方面的潜在作用，以及在围手术期出血风险较低，它仍应作为首选的长期抗血小板单药治疗。然而，阿司匹林的抗肿瘤作用仅在结直肠癌的特定基因亚组（如存在PI3K通路改变的患者）中得到证实，且与安慰剂相比，其严重不良事件风险较高，两者相互抵消。仅凭在特定癌症患者中证实的潜在获益，来支持将阿司匹林作为冠心病长期二级预防的首选，是难以令人信服的。

此外，也没有证据表明阿司匹林在围手术期比氯吡匹林具有更高的安全性。这种做法反映的是长期的传统习惯，而非确凿的证据，值得在未来的专门研究中进行批判性的重新评估。

综上所述，阿司匹林作为冠心病长期默认抗血小板治疗的历史地位，更多是出于历史遗留观念的延续，而非基于坚实的科学证据。当代随机试验和个体患者数据的Meta分析的证据是确凿的：在不增加出血风险的前提下，氯吡格雷在缺血保护方面优于阿司匹林。现在，是时候将氯吡格雷单药治疗确立为冠心病长期二级预防的首选策略了。