Nature Aging：郑大一附院发现调控卵巢衰老的关键分子

卵巢的衰老先于许多其他器官，具体表现包括卵泡储备下降、卵母细胞质量降低及慢性炎症增加。线粒体功能障碍被认为是卵母细胞衰老的重要特征，但线粒体损伤如何进一步转化为卵巢炎症并推动功能衰退，仍缺乏明确机制。

2026年8月28日，来自郑州大学第一附属医院杨庆岭团队在Nature Aging杂志发表题为“Mitochondrial DNA leakage in oocytes activates cGAS-STING signaling to drive ovarian aging”的文章。

该研究发现卵母细胞衰老与TFAM表达下降相关，而TFAM的下调又会导致mtDNA泄漏至胞质中，进而激活cGAS，从而提高cGAMP水平。cGAMP可通过间隙连接从卵母细胞传递至颗粒细胞。在卵母细胞和颗粒细胞中，cGAMP均能激活STING通路，促进炎症反应并导致卵巢功能随年龄增长而衰退。

研究人员首先发现，与年轻小鼠相比，衰老小鼠卵母细胞中出现更多泄漏至胞质的mtDNA，同时cGAS、cGAMP、STING及下游I型干扰素相关信号明显增强。类似现象也在人类中年女性卵母细胞中得到观察。值得注意的是，颗粒细胞（GCs）本身并未明显发生mtDNA泄漏，却同样出现STING通路激活，提示卵母细胞可能将炎症信号传递给周围支持细胞。

进一步研究发现，衰老卵母细胞产生的cGAMP能够通过由CX37构成的缝隙连接进入颗粒细胞，并在其中激活STING通路。阻断CX37或抑制缝隙连接后，颗粒细胞中的cGAMP水平及cGAS-STING相关信号均明显下降。这揭示了一条新的细胞间通讯机制：衰老卵母细胞可通过cGAMP将线粒体应激信号扩散至周围颗粒细胞。

单细胞转录组分析显示，在衰老卵巢中，颗粒细胞表现出最显著的转录组变化，炎症、凋亡及SASP等衰老相关程序明显增强。研究进一步证实，cGAS-STING通路激活伴随着NLRP3、TNF及I型干扰素等炎症信号升高，并与颗粒细胞和卵母细胞凋亡增加相关，提示该通路可能是连接线粒体损伤与卵巢慢性炎症的重要桥梁。

此外，衰老卵母细胞中维持mtDNA稳定性的关键蛋白TFAM表达下降。构建卵母细胞特异性TFAM缺失小鼠后，研究人员观察到胞质mtDNA增加以及cGAS-STING通路激活，同时出现卵巢储备下降、颗粒细胞凋亡增加和卵母细胞质量降低等衰老样表型。Opa1敲低和Pink1缺失同样能够诱导mtDNA泄漏，进一步说明线粒体功能障碍是激活这一炎症通路的重要上游事件。

为了验证cGAS-STING通路是否真正参与卵巢衰老，研究人员进一步构建了Tfam和Cgas双敲除小鼠。结果发现，删除Cgas后，TFAM缺失引起的卵泡减少、AMH下降、卵母细胞异常及炎症反应均得到明显改善，同时颗粒细胞凋亡减少。这表明，cGAS并非仅仅伴随线粒体损伤发生变化，而是mtDNA诱导卵巢功能障碍的重要介质。

研究进一步发现，在自然衰老小鼠中，卵母细胞特异性删除Cgas可增加原始卵泡及总卵泡数量，提高AMH和雌二醇水平，并减少闭锁卵泡、细胞凋亡、卵巢纤维化及p16/p21等衰老标志物。尽管衰老过程中mtDNA泄漏依然存在，但下游STING、TBK1及多种炎症因子明显降低，说明阻断cGAS能够切断mtDNA泄漏引发的炎症反应，从而缓解自然卵巢衰老。

最后，研究人员使用STING特异性抑制剂H-151治疗8月龄小鼠2个月。结果显示，H-151能够抑制STING及TBK1活化，降低卵母细胞和颗粒细胞中的炎症信号，同时改善卵巢储备、卵母细胞质量及线粒体功能，并提高老年小鼠的排卵能力和生育表现。这说明，除了遗传干预外，药物靶向STING同样具有延缓卵巢衰老的潜在治疗价值。

总而言之，该研究发现随着年龄增长，卵母细胞中的线粒体DNA会因泄漏增加而积累，这会激活环鸟苷酸-腺苷酸合成酶途径，进而产生cGAMP，并触发干扰素基因刺激因子信号通路，而阻断该过程这可延缓卵巢衰老。值得指出的是，药物抑制STING酶活性可减轻小鼠的卵巢衰老，这支持了靶向STING作为延缓卵巢衰老治疗策略的潜力。

参考文献:

https://www.nature.com/articles/s43587-026-01195-y