柑橘橙柚能抗衰，60岁吃也不晚？Nature子刊：橘络丝丝中的橙皮素不可小觑，激活长寿基因，逆转23.9%肝脏衰老表达！

作为年货的元老之一，谁家过年不买一筐便宜又美味的砂糖橘呢？酸甜可口易上桌，随手就能炫上几个，柑橘类水果一直都是不少人的心头好。

不过我们吃橘子时，注意力往往都在果肉上：果皮随手一扔，白色的丝丝儿也恨不得撕得干干净净。这些被丢掉的部分，藏着不少能延寿的活性物质。

近日，中国台湾阳明交通大学的学者们在《npj aging》发表文章[1]，为我们“剥开橙子”，分享最新的研究果实：柑橘类水果中的橙皮素，能通过激活一条全新通路，让衰老的肝脏重回年轻态，哪怕老年开始补充也有成效。

图注：论文题为《橙皮素激活Hmgcs2-Pparα-Cisd2信号轴，延缓肝脏衰老》

橙皮素是什么东东？对肝脏有好处！

橙皮素，从名字上看很容易让人联想到橙子皮，但它并非橙子皮所独有。

橙皮素是橙皮苷的苷元形式，广泛分布于多种柑橘类水果中，包括橘子、甜橙、柠檬和葡萄柚等等[2,3]。在自然界大多以橙皮苷的形态存在于果皮、橘络和囊衣中，进入人体后代谢转化为橙皮素发挥生理活性[4,5]。

这项与美味水果息息相关的研究，采用了“晚年才干预”的设计。研究者们选定21月龄的自然衰老雄鼠（约等于人类60岁以上），将每天100 mg/kg的橙皮素掺入饲料中喂养，持续干预5个月，直到小鼠26月龄时取样检测。

图注：橙皮素饲养的实验设计示意图

结果令人欣喜，他们从多个维度验证了橙皮素对衰老肝脏的保护作用：

No.1

长寿基因表达回升

先来看看实验选取的长寿基因Cisd2：它能维持线粒体完整性、钙稳态和细胞氧化还原平衡。遗传学研究也发现，它的缺失会加速小鼠早衰表型，在肝脏中的缺失更是会促进肝炎与肝癌；反之持续升高将延长寿命[6]。

图注：Cisd2与衰老

而在自然衰老过程中，小鼠肝脏中的Cisd2蛋白会明显下降。橙皮素干预后，其表达明显回升，达到了与3月龄年轻小鼠相当的水平

图注：橙皮素饲养后Cisd2表达量回升至3月龄水平

No.2

肝脏损伤与病理全面减轻

有了长寿基因的调控加持，肝脏组织层面的衰老损伤随之也得到改善。血液检测显示，老年小鼠的三项经典肝损伤指标均显著下降。与此同时，橙皮素还改善了肝脏的脂肪堆积，减轻肝细胞受损肿胀，抑制炎症聚集等病理情况；肝脏内甘油三酯含量、氧化应激标志物水平也同步降低。

图注：肝损伤指标血清肝酶ALT/AST/ALP下降；肝脏甘油三酯、氧化应激标志物也下降

No.3

转录组整体年轻化

关键基因上调、组织病理得到了缓解，这种保护效应也进一步延伸至整个分子网络，带来肝脏转录组的整体年轻化，巩固肝脏抗衰效果。

全转录组分析发现，橙皮素让791个因衰老而改变的基因表达重新向年轻方向回调，占年龄相关差异基因的23.9%。这些基因主要涉及代谢调控、线粒体功能、蛋白稳态、自噬、应激反应等与衰老密切相关的生物过程。

图注：转录组测序实验

看来一年四季都能吃到的美味柑橘，抗衰功力不容小觑。那再看看它护肝的内在机制？

橙皮素指哪？打哪？

既然橙皮素可以恢复衰老肝脏中的Cisd2表达水平，下一步就要查明上游推手。在筛选橙皮素的潜在作用蛋白时，科学家们找到了一个候选靶点——羟甲基戊二酰辅酶A合酶2（Hmgcs2）。它可以作为转录共激活因子与转录因子Pparα结合，而Cisd2正是这套调控机制瞄准的下游基因之一。

于是，一条可能的作用路径浮出水面：橙皮素或许正是通过Hmgcs2-Pparα这对组合，重新激活Cisd2。为了验证这一猜想，研究人员逐个拆解其中的关键环节：

敲低鼠鼠的Hmgcs2，橙皮素上调Cisd2的能力明显减弱；使Cisd2基因上的结合位点突变，橙皮素的激活效果直接消失；用药物阻断Pparα时，橙皮素对Cisd2的上调作用则被基本阻断。

图注：C&D) siHmgcs2敲低后Cisd2的mRNA与蛋白结果；H) PPRE位点突变细胞系实验；I) PPARα拮抗剂干预实验

至此，这条Hmgcs2-Pparα-Cisd2信号轨道终于通车了！

图注：橙皮素发挥肝脏保护与抗衰作用的机制：橙皮素进入肝细胞后结合Hmgcs2蛋白，与转录因子Pparα组成“搭子”；这对搭档入核后与Cisd2基因启动子结合，启动转录进而提升蛋白表达

小鼠不爱吃橘子，派派爱吃！在人类身上有没有效呢？急急急！

对我们有没有用？手边的橘子留不住了

莫急，由鼠及人，人类肝脏同样也符合这个规律。科学家们进一步分析了80例人肝脏样本，发现无论男女，PPARα和Cisd2表达都会随年龄显著下降，且两者表达量高度相关。说明这条抗衰通路在人体中同样存在，橙皮素的的确确有转化潜力

图注：人肝脏PPARα和Cisd2水平的年龄相关性

还有个好消息是，橙皮素离我们的日常饮食还真不算远。

我们食用的柑橘类水果富含橙皮苷（是橙皮素的前体，在体内转化为橙皮素），主要藏在果皮中，并且是果肉含量的几倍之多！果皮、橘络、白色囊衣这些通常被直接扔掉的部分，才是绝大多数橙皮苷的集中之处。而橙皮苷水解后只能生成不到一半的橙皮素。

图注：常见水果中的橙皮苷&橙皮素含量，果皮含量明显大于果肉[7-9]

理想很丰满，现实很骨感。想达成与动物实验同样的效果，换算出来60 kg的成人需每天摄入491 mg橙皮素（约1 g橙皮苷，也就二三十个橙子那么多吧），况且也不能生啃果皮咽下肚呀，日常吃水果很难达到有效剂量......

不要失望，派派来说几个咱们能实操、有帮助的日常建议！

第一条建议：白色橘络不要完全剔除！吃水果时保留这富含橙皮素的部分，跟着果肉一起吃掉，是最简单的补充方式；剥下来的果皮也有妙用，经充分清洗晾干就能得到陈皮，日常泡水、煲汤都能作为膳食补充。这些习惯帮助抗氧化、护肠胃，给肝脏减轻日常负担，但不要过分期待立竿见影的“逆转肝衰老”效果哦。

第二，如果想靠近实验干预剂量，标准化的橙皮素/橙皮苷膳食补充剂是更高效的途径。但务必理性看待，目前证据主要来自细胞与雄鼠动物实验，缺少人体长期临床试验，我们可以持续观望；橙皮素属于膳食补充原料，绝不能替代药物治疗肝病。

下次吃柑橘橙柚，别急着撕干净上面的丝丝橘络，也别忘了果皮中还有养生的隐藏款~

[本文名为《Hesperetin activates the Hmgcs2-Pparα-Cisd2 signaling axis and delays liver aging》，发表于《npj aging》期刊，通讯作者为中国台湾阳明交通大学&卫生研究院蔡亭芬教授，第一作者为阳明交通大学Zhao-Qing Shen, Tsai-Wen Teng, Yi-Long Huang。本研究资助来源：国家科学与技术委员会（MOST 110-2327-B-A49A-504，MOST 110-2320-B-A49A-529-MY3 和 NSTC 112-2320-B-A49-011-MY3），以及国家卫生研究院（NHRI-11A1-CG-CO-07-2225-1，NHRI-12A1-CG-CO-07-2225-1，NHRI-13A1-CG-CO-07-2225-1，NHRI-14A1-CG-CO-07-2225-1，MG-112-PP-14，MG-113-PP-14和MG-114-PP-14，以及部分由健康长寿跨学科研究中心支持，以及阳明交通大学，隶属于台湾教育部高等教育萌芽项目重点领域研究中心项目。]

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