上海
记忆性CD8 ⁺ T细胞 具有 体内长期存 活 能力 和较强的抗肿瘤效应等特征，使其 在病原体二次感染 应答 及 肿 瘤免疫监视中发挥 关键 作用 。 过 继性 输注记忆表型富集的 嵌合抗原受体修饰T细胞（CAR-T细胞） 是 实现 临床 免疫细胞治疗 持久疗效的 重要基础 。然而，在复杂的肿瘤微环境中，代谢信号与转录 因子 调控网络如何相互 作用 并决定T细胞的记忆命运， 其分子机制仍未被充分阐明。
近日 ，郑州大学第一附属医院生物 细胞 治疗中心张毅教授团队 与 中国科学院生物物理研究所王盛典教授 合作， 在AdvancedScience期刊 上发表了题为Nicotinamide Metabolism Constrains Memory CD8+T Cell Formation Through a Putative HS1BP3-SIRT1-FOXO3-BCL6 Axis的 研究论文 。该研究通过多组学测序发现，HS1BP3是调控记忆CD8⁺T细胞分化的关键分子。通过基因工程改造使CAR-T细胞高表达HS1BP3，能够促进其向记忆表型分化，并显著提高其杀伤肿瘤细胞的能力，为改善CAR-T细胞治疗实体瘤疗效提供了新思路。
深入的机制分析表明 ， HS1BP3 缺失 可增强CD8 + T细胞的烟酰胺代谢水平 ， 使 细胞内 NAD ⁺ 含量 升 高，进而增强 SIRT1 去乙酰化酶活性 ，激活下游 FOXO3 信号通路 。进一步 结合 CUT&Tag 测序及免疫沉淀实验 证实， FOXO3 抑制 Bcl6 转录 表达 ， 从而 阻止 记忆 CD8 + T细胞 分化 ；同时，烟酰胺代谢产物1-甲基烟酰胺（ MNAM ）的富集通过 抑制 I FN-γ和 IL-2 的分泌等损伤CD8 + T细胞的效应功能 。
综上所述 ，HS1BP3通过调控代谢与记忆相关基因的转录表达，影响记忆性CD8 + T细胞的分化命运。工程化过表达HS1BP3可提高CAR-T细胞抗肿瘤效应，为改善实体瘤的免疫细胞治疗疗效提供助力。
郑州大学第一附属医院生物细胞治疗中心 / 生物免疫治疗病区主任 张毅 教授 、张震副研究员与 中国科学院生物物理研究所王盛典 教授为 本研究的通讯作者。郑州大学第一附属医院生物细胞治疗中心 博士研究生王思杨 、 硕士 研究生 范晓 倩 与博士研究生黄逸凡为 本研究的 共同 第一作者。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.77284
制版人：十一
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