Nature重磅发现：阿尔茨海默病的早期开关——一个不该出现在兴奋性神经元中的蛋白

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）作为最常见的神经退行性疾病，是全球痴呆症的主要病因，也是日益严重的全球健康危机。阿尔茨海默病最显著的特征是大脑中β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块的形成，近年来，美国 FDA 批准了两款靶向 Aβ 的单克隆抗体药物，然而，这些药物确实能够清除大脑中的 Aβ，但并没有阻止疾病进展。

这也不禁让我们发出疑问——如果淀粉样斑块并非阿尔茨海默病的全部原因呢？

2026 年 8 月 日，韩国基础科学研究院的研究人员在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Aberrant excitatory neuronal ERBB4 promotes Alzheimer’s disease pathology 的研究论文。

该研究表明，一种本应在抑制性神经元中表达的ERBB4蛋白在兴奋性神经元中的异常表达，是阿尔茨海默的多种病理过程的早期驱动因素，其引发了一系列连锁反应——破坏大脑神经环路，导致突触丢失，激活胶质细胞，加剧淀粉样蛋白聚集，并损害认知功能。

这些发现揭示了阿尔茨海默病的全新的疾病驱动机制，也为我们理解和治疗阿尔茨海默病等神经退行性疾病打开了新视角。

实际上，阿尔茨海默病并非单一功能失调，而是多种异常共同作用的结果，包括突触丢失；神经回路变得不稳定；星形胶质细胞和小胶质细胞出现反应性激活；淀粉样蛋白斑块不断积聚，导致记忆和思维能力逐步衰退。长期以来，科学家们一直难以解释这些看似不同的异常为何会同时出现并不断恶化。

科学家们最初将目光集中在星形胶质细胞和小胶质细胞上，这两种胶质细胞通常负责支持和保护大脑，它们能够清除不必要的突触，因此存在一种可能——在阿尔茨海默病中，胶质细胞过度活跃，破坏了神经连接。

胶质细胞响应神经元信号

在这项新研究中，研究团队在两种阿尔茨海默病小鼠模型中发现，星形胶质细胞和小胶质细胞越来越多地吞噬兴奋性突触，而对抑制性突触的清除则减少。这并非胶质细胞“食欲”整体增强所致，而是它们在有选择地重塑神经回路的不同部分。

随后，研究团队直接调控了神经元的活动。当神经元活动增强时，胶质细胞对突触的吞噬作用也随之增加；当神经元活动受到抑制时，吞噬作用则下降。这表明胶质细胞并非独自行动，它们似乎是在响应来自神经元的异常信号。

这一观察促使研究团队提出一个关键问题——神经元自身内部究竟出了什么问题？

一个错误出现的蛋白

研究团队利用单核 RNA 测序技术，对单个细胞核中的基因活性进行分析，发现了一群在阿尔茨海默病的疾病早期就出现的特殊兴奋性神经元，这些神经元意外地激活了ERBB4蛋白的表达。

在健康大脑中，ERBB4主要在 PV+抑制性神经元中表达，帮助防止神经回路的过度兴奋。然而，在阿尔茨海默病模型中，ERBB4 却出现在一部分通常驱动神经回路活动的兴奋性神经元中，这相当于在错误的细胞中开启了错误的分子开关。

研究团队将这些异常的神经元命名为“早期响应性兴奋性神经元”（Early Responsive Excitatory Neuron，简称为EREN）。更重要的是，它们出现在淀粉样斑块出现之前，这意味着它们可能是阿尔茨海默病中最早触发的事件之一。

研究团队进一步发现，这些异常表达 ERBB4 的神经元的出现伴随着一系列灾难性后果，包括神经网络失衡、突触被错误清除、神经炎症爆发、淀粉样蛋白斑块堆积。

靶向 ERBB4 可逆转疾病

为了确定ERBB4是阿尔茨海默病的一个生物标志物还是病理过程的主动推动者，研究团队采用靶向基因编辑技术，选择性地从阿尔茨海默病模型小鼠的海马体兴奋性神经元中敲除了 Erbb4 基因。

结果显示，ERBB4 的影响远远超出了目标神经元的范围，降低 ERBB4 水平能够抑制神经元过度活跃，帮助恢复抑制性神经环路的平衡，并纠正异常的突触清除。同时，它还能减少星形胶质细胞和小胶质细胞的反应性改变，降低淀粉样蛋白斑块负荷，并在多项记忆和空间认知测试中改善表现。这些有益效果持续存在，即使在疾病进展较明显后才降低 ERBB4，仍足以减轻多种病理特征。

反向实验也得出了同样显著的结果：当在原本健康的小鼠中仅对一小部分兴奋性神经元激活 ERBB4 时，小鼠就会出现神经环路过度活跃、突触失衡、胶质细胞反应性增生以及认知功能障碍，即使没有出现淀粉样蛋白斑块。

综合来看，这些实验结果表明，ERBB4 的异常表达并非仅仅是阿尔茨海默病病理的后果，它能够主动同时驱动该疾病的多个主要特征。

进一步的实验发现，mTOR信号通路是 ERBB4 发挥其作用的主要途径之一，阻断 mTOR 信号通路后，几乎所有的病例特征都得到了改善，与直接敲除 ERBB4 的效果高度相似，这提示了 ERBB4–mTOR 信号轴可能是一个重要的调控节点，将神经元过度活跃与突触、胶质细胞及认知功能异常联系起来。

人类数据也呈现相同趋势

研究团队进一步探讨了这些发现是否与人类相关，他们对 446 名阿尔茨海默病患者的大脑组织样本进行了转录组分析，结果显示，阿尔茨海默病患者的兴奋性神经元中 ERBB4 表达水平升高，且高表达 ERBB4 的兴奋性神经元数量与更高的淀粉样蛋白斑块负荷和较差的认知功能相关，进一步的统计建模表明，ERBB4 与淀粉样蛋白病变、随后的 tau 蛋白病变以及认知衰退存在关联。

这些人类数据尚不能证明 ERBB4 直接导致了人类阿尔茨海默病，但它们支持了在小鼠中发现的异常神经元状态也存在于人类大脑中的可能性。

此外，该研究还发现，其他神经退行性疾病（例如进行性核上性麻痹、亨廷顿病）患者脑组织中同样存在类似的“早期响应性兴奋性神经元”（EREN），这表明异常表达了 ERBB4 的兴奋性神经元可能是多种神经退行性疾病的共同的驱动因素。

一个具有广泛影响的早期靶点

ERBB4并非阿尔茨海默病的单一病因，这项研究也不意味着靶向 ERBB4 的治疗已可应用于人类患者。但该研究表明，兴奋性神经元中异常的 ERBB4 表达，可能是引发一系列阿尔茨海默病病理级联反应的潜在早期驱动因素，将疾病中多个相互关联的特征联系起来。

这对于阿尔茨海默病的治疗可能至关重要，因为仅针对阿尔茨海默病某个单一特征的疗法，可能难以控制已在神经回路中蔓延并自我强化的损伤。而靶向 ERBB4 这种神经元中的早期异常，则可能提供一种同时干预多种病理过程的方法。

因此，这项研究将关注点从“哪些特征导致了阿尔茨海默病”转向了“是什么连接了这些特征”。研究团队认为，答案或许始于一小群激活了错误信号的神经元。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10964-z