PNAS丨恐惧记忆也会 “偏心” 吗？最新研究揭示MHb‑IPN 通路GABAB受体介导恐惧表达的不对称调控

恐惧记忆的加工不只有记忆编码、存储环节，记忆提取同样会直接决定恐惧情绪的外在表现。鱼类的缰核通路已被证实存在左右功能差异，哺乳动物的同源环路是否也存在类似的 “偏心” 调控，长久以来尚未阐明。

2026年8月31日，奥地利科学技术研究所Ryuichi Shigemoto教授团队在《PNAS》上发表研究，首次揭示了内侧缰核（MHb）-脚间核（IPN）通路在恐惧表达中的左右不对称调控机制。

核心发现：小鼠MHb-IPN通路存在功能左右不对称，左侧MHb突触基础释放概率更低，但GABAB受体介导的增强效应更强；化学遗传抑制或条件敲除左侧MHb的GABAB受体，会削弱线索性恐惧记忆提取，右侧无此效应。

左右两侧MHb-IPN突触在功能上是否对称？

研究制备特定角度厚脑片，可选择性刺激左、右内侧缰核（MHb）经反屈束投射至吻侧脚间核（rIPN，脚间核的吻侧亚区）的轴突纤维，电生理记录单个 rIPN 神经元的突触反应；钙成像证实两侧纤维刺激几乎不存在串扰，明确每一个 rIPN 神经元同时接收来自左侧、右侧 MHb 的双侧传入。

电生理检测发现，左侧内侧缰核来源的谷氨酸能突触配对脉冲比更高，释放概率更低，释放失败率更高，该差异源于突触前，与靶神经元位置无关，囊泡可释放池大小无组间差异。

GABAB受体激动剂巴氯芬处理后，左侧突触的增强幅度显著高于右侧，给药后两侧释放概率趋于一致。该不对称仅存在谷氨酸能传递；胆碱能传递的基础释放、GABAB受体调控效果，左右两侧没有统计学差异。突触后钙通透性 AMPA 受体、AMPA/NMDA 比值在两侧通路未见差异，进一步证明不对称由突触前机制主导。

因此，左侧MHb谷氨酸能突触释放概率更低，但GABAB受体增强效应更强。

科普小贴士：

GABA_B受体小科普：GABA_B受体是大脑中一种重要的抑制性受体，它被GABA（γ-氨基丁酸）激活后会抑制突触前神经递质的释放。本研究发现，它在左侧内侧缰核的增强效应更强，意味着左侧通路在GABA信号调控下更敏感，为恐惧记忆的提取设置了一个可调节的阈值。

胚胎左右发育信号影响该通路的功能不对称

团队利用内脏异位突变小鼠（i.v.） 探究胚胎节点流信号对神经侧向化的作用。

内脏位置正常（situs solitus）的突变小鼠，保留和野生型类似的突触特征：左侧内侧缰核突触释放概率更低，GABAB受体介导的增强效应更强，释放失败率左侧高于右侧。内脏完全反转（situs inversus）的突变小鼠，左右内侧缰核突触的释放概率不再具备显著差异，释放失败率的组间差异消失，GABAB受体带来的增强效应差异也大幅减弱。内脏反转小鼠并未出现突触不对称的镜像反转，仅表现为不对称特征消失。

因此，胚胎节点相关发育信号参与塑造内侧缰核‑脚间核通路的左右功能分化，但内脏器官的左右反转不会同步反转该神经环路的不对称，内脏侧向化和神经环路侧向化存在解离。

左侧MHb GABAB受体调控线索性恐惧记忆提取

团队采用线索性恐惧条件化范式，分别操控左右两侧MHb。

化学遗传抑制左侧内侧缰核胆碱能神经元后，小鼠线索诱发的僵直行为显著下降，恐惧记忆提取被削弱；抑制右侧内侧缰核则不改变恐惧提取表现，恐惧记忆的习得过程不受单侧抑制影响。

条件敲除左侧内侧缰核胆碱能神经元的 GABAB受体，小鼠线索唤起的恐惧僵直水平显著降低；敲除右侧无明显行为改变。表型来源于恐惧发作次数减少，而非单次僵直时长缩短。两组操作均不干扰恐惧记忆习得，说明左侧内侧缰核 GABAB受体信号特异性参与恐惧记忆的表达与提取，而非记忆编码储存，环路的左右功能差异直接对应恐惧相关行为输出。

因此，仅左侧MHb的胆碱能神经元及其GABAB受体参与恐惧记忆提取。

一张图看懂：内侧缰核的左右分工

该研究证实小鼠内侧缰核‑脚间核通路存在突触前介导的功能左右不对称，左侧通路谷氨酸能突触基础释放概率低，但 GABAB受体激活后的突触增强效应更强；该不对称部分受控于胚胎节点发育信号，内脏反转突变会消除环路的侧向特征。

在行为层面，只有左侧内侧缰核的胆碱能神经元及其 GABAB受体参与线索性恐惧记忆的提取，抑制或敲除左侧靶点会降低恐惧表达，右侧通路无该功能，揭示哺乳动物缰核环路的侧向化调控恐惧情绪，为跨物种的缰核功能演化提供新证据。

对比维度

左侧内侧缰核

右侧内侧缰核

基础释放概率

GABA_B受体增强效应

对恐惧记忆提取的贡献

✅ 关键（抑制/敲除→恐惧↓）

❌ 无作用

胚胎发育信号依赖

差异依赖于节点信号

差异依赖于节点信号

小编寄语：

生活里不少人会被挥之不去的恐惧回忆困扰，过去很多研究聚焦杏仁核、海马等脑区，这篇研究提醒我们，一些相对小众的脑核团，以及容易被忽略的大脑左右功能差异，同样参与恐惧记忆的加工。

本研究基于小鼠模型，告诉我们恐惧记忆的调取并非双侧脑区均等参与，也为理解焦虑、创伤相关情绪问题提供了新视角，提醒我们未来研究情绪相关疾病，或许需要更多关注脑区的侧向功能分化。

https://doi.org/10.1073/pnas.2536560123

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