Nat Commun丨吴德/李明洲团队揭示高龄妊娠导致胎盘功能障碍的新机制

随着生育年龄推迟和人口老龄化加剧，高龄妊娠所伴随的胎儿生长受限、早产及妊娠并发症等问题日益受到关注。在生猪生产中，母猪随着使用年限增加，木乃伊胎、死胎和低初生重等问题逐渐增多，影响母猪终生繁殖性能和养殖效益。高龄妊娠如何影响胎盘功能和胎儿生长，以及这一过程能否通过营养调控进行干预，是人类生殖医学和现代母猪生产共同关注的重要科学问题。

围绕这一问题，四川农业大学吴德教授、李明洲教授团队联合开展研究，以胎盘代谢稳态为切入点，结合代谢组学、单细胞转录组和空间转录组等多组学技术，系统解析了高龄妊娠相关胎盘功能障碍的分子机制。研究发现，胎盘NAD+代谢失衡是高龄妊娠相关胎盘功能障碍的重要特征，并揭示了“巨噬细胞CD38—NAD+耗竭—胎盘衰老”的关键调控轴。相关研究近日以CD38-activated macrophages drive age-related placental senescence by depleting NAD+ in decidual stromal cells为题发表于Nature Communications，为理解生殖衰老的生物学机制及改善母猪繁殖性能提供了新的理论依据和干预思路。

胎盘是母体与胎儿之间进行物质交换和信号传递的关键器官，其正常发育对于维持妊娠和胎儿生长至关重要。团队首先通过代谢组学分析人类胎盘样本发现，与年轻母亲相比，高龄母亲胎盘中NAD+水平显著降低，且胎盘NAD+水平与胎儿出生体重呈正相关。进一步研究发现，在小鼠和母猪中，随着母体年龄增加，胎盘NAD+水平均显著下降，并伴随胎儿生长受限及不良妊娠结局。这一发现表明，胎盘NAD+代谢失衡可能在不同物种高龄妊娠过程中具有保守性的生物学特征，也为利用动物模型解析人类高龄妊娠相关胎盘功能障碍提供了重要依据。

为解析胎盘NAD+下降的细胞和分子基础，团队进一步结合单细胞转录组和空间转录组技术，对不同年龄母体胎盘的细胞组成及空间互作进行了系统分析。研究发现，随着母体年龄增加，胎盘中巨噬细胞与基质细胞的空间邻近程度增加，细胞间炎症及衰老相关信号通讯显著增强，提示两类细胞之间可能存在重要的代谢调控联系。进一步分析发现，NAD+消耗酶CD38在胎盘巨噬细胞中显著升高。巨噬细胞CD38通过胞外酶活性影响局部NAD+代谢，限制邻近基质细胞对NAD+合成前体的利用，导致相邻基质细胞内NAD+缺乏、线粒体功能受损，加速细胞衰老。与此同时，衰老的基质细胞通过释放衰老相关分泌表型（SASP）进一步促进巨噬细胞CD38表达，形成“炎症增强—CD38升高—NAD+耗竭—基质细胞衰老”的正反馈环路，持续破坏胎盘局部微环境及血管重塑，最终影响母胎界面的营养物质供应和胎儿生长。研究进一步通过遗传学和药理学干预发现，特异性抑制或敲除巨噬细胞CD38能够改善胎盘血管密度和功能，进一步验证了这一调控轴在胎盘衰老中的重要作用。

在明确胎盘NAD+代谢失衡及其调控机制后，团队进一步探索了NAD+代谢干预的可行性。研究发现，妊娠期补充NAD+合成前体能够改善胎盘NAD+代谢稳态，减轻胎盘衰老并和改善胎盘血管重塑，从而缓解高龄妊娠所导致的胎儿宫内生长受限。同时，还能降低后代长期代谢异常风险，提示胎盘NAD+稳态可能是连接母体衰老、胎盘功能和子代健康的重要代谢纽带。

该研究具有重要的跨物种意义。在人类社会生育年龄推迟的背景下，研究揭示的胎盘NAD+代谢异常及巨噬细胞CD38调控机制，为理解高龄妊娠相关胎盘衰老及胎儿生长异常提供了新的分子视角。在生猪生产中，则为阐明母猪使用年限增加与胎盘功能及胎儿发育异常之间的联系提供了新的理论依据。相关发现提示，通过调控NAD+代谢，有望成为延缓母猪繁殖衰老、改善胎盘功能和挖掘母猪终生繁殖潜力的新方向，同时也为高龄妊娠相关胎盘功能障碍的干预研究提供新的候选靶点。

四川农业大学动物营养研究所副教授花伦、博士生杨笑含和杨新童、已出站博士后高登峰为共同第一作者；四川农业大学吴德教授、李明洲教授、卓勇副教授和南昌大学罗婷教授为共同通讯作者。

https://www.nature.com/articles/s41467-026-77217-5

制版人： 十一

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