Cell子刊：谭蔚泓院士团队开发核酸适配体偶联药物ApDC，靶向c-Met，强效抗肿瘤

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

抗体-药物偶联物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）由单克隆抗体与细胞毒性药物通过化学连接子偶联组成，已成为肿瘤学领域增长最快的治疗类别之一。

除了单克隆抗体之外，核酸适配体（aptamer）也作为独特的靶向配体被用于细胞毒性药物的偶联，从而构建了核酸适配体-药物偶联物（Aptamer-Drug Conjugate，ApDC），这种创新结构，巧妙地将适配体的靶向准确性与药物载荷的治疗效果结合在一起，从而成为靶向癌症治疗领域一种颇具吸引力的新策略。核酸适配体（aptamer）由 2009 年诺贝尔生理学或医学奖获得者Jack Szostak命名，是一类短的单链 DNA 或 RNA 寡核苷酸，通过形成三维空间结构，结合特定蛋白或者细胞发挥作用，其具有合成简便、可定制、热稳定性好、分子小、组织穿透能力强等广泛优点。

2026 年 9 月 1 日，国科大杭州高等研究院/中国科学院杭州医学研究所谭蔚泓院士、中国科学院杭州医学研究所刘湘圣研究员、谢斯滔研究员作为沟通通讯作者，在 Cell子刊Cell Reports Medicine上发表了题为：Fast tumor accumulation and payload release of c-Met targeting aptamer-drug conjugate enables robust anti-tumor efficacy 的研究论文。

该研究开发了一种 c-Met 靶向的核酸适配体-药物偶联物（ApDC），通过快速在肿瘤部位富集并释放有效载荷，在多种 c-Met 高表达的肿瘤模型中均表现出显著的抗肿瘤效果。其表面受体表达稳定且药代动力学性质优良，使其疗效优于基准型 c-Met 靶向的抗体偶联药物（ADC），凸显了其巨大的治疗潜力。

细胞间质上皮转化因子（c-Met）是由原癌基因 MET 编码的一种跨膜受体酪氨酸激酶。当与天然配体肝细胞生长因子（HGF）结合时，c-Met 被激活，并启动下游信号通路，参与细胞存活、增殖、迁移、运动和分化等过程。

异常的 c-Met-HGF 信号转导可促进肿瘤的发生、侵袭和转移。c-Met 的活化或过表达已在多种恶性肿瘤中被发现，包括乳腺癌、胃癌、肾癌、肝癌、胰腺癌和肺癌。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，常观察到 c-Met 失调现象，其中 c-Met 过表达发生率约为 35%-72%，并与较短的总生存期相关。考虑到 NSCLC 约占肺癌病例的 85%，而肺癌是全球最常见且致死率最高的恶性肿瘤之一，针对 c-Met 的靶向治疗策略将具有广泛的临床意义。然而，目前获批的药物仅对携带 MET 基因突变的患者有效，这导致大多数 c-Met 过表达的患者缺乏有效治疗手段。

靶向 c-Met 的抗体-药物偶联物（ADC）通过结合细胞膜上的 c-Met，经内吞作用进入细胞，并在胞内释放细胞毒性载荷，从而发挥抗肿瘤活性，且不受 MET 的影响。然而，基于抗体的 ADC 由于分子量较大，导致肿瘤渗透能力有限，且载荷连接位点和药物与抗体比例存在异质性，可能影响药代动力学和治疗效果。这些局限性凸显了开发基于更小、更稳定的靶向分子的替代性 c-Met 靶向药物偶联物的必要性。

在这项最新研究中，研究团队开发了一种核酸适配体-药物偶联物（Aptamer-Drug Conjugates，ApDC），将靶向 c-Met 的核酸适配体SL1（一种具有高靶标亲和力的短链寡核苷酸）通过溶酶体蛋白 B 敏感的连接子与细胞毒性药物单甲基奥瑞他汀 E（MMAE）偶联。该 ApDC 能选择性结合 c-Met 过表达的细胞，经受体介导的内吞后释放 MMAE 并诱导细胞凋亡。

在多种 c-Met 过表达的肿瘤模型中，该 ApDC 药物表现出高效的肿瘤富集、持久的载药保留、快速的系统清除以及显著的抗肿瘤活性。由于其表面受体表达稳定、肿瘤积累迅速且药物释放高效，ApDC 的表现优于现有的基准型 c-Met 靶向的 ADC。

总的来说，该研究开发的 c-Met 靶向的 ApDC 结合了精准靶向、强效作用和良好的安全性，为 c-Met 靶向癌症治疗提供了一种有前景的策略。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00422-2