北京
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以PD-1抑制剂为代表的免疫治疗，已经彻底改变了癌症治疗领域的格局。它通过阻断PD-1/PD-L1通路，解除肿瘤对免疫系统的束缚，激活T细胞实施精准杀伤。
然而在临床上，伴随全身免疫的激活，免疫治疗也可能给具有基础疾病的心脏带来意想不到的负担。
近日，《循环》杂志发表了来自哈尔滨医科大学附属第一医院科研团队的论文，研究者们发现，高血压和糖尿病是免疫治疗相关心脏功能障碍的独立风险因素。心血管基础病+免疫治疗的组合，会促进CD8+T细胞浸润心脏，释放颗粒酶B并特异性剪切心肌细胞线粒体呼吸链复合物 I 的NDUFV1亚基，从而导致线粒体功能障碍与心肌细胞凋亡，加重心力衰竭。
研究者首先分析了美国FDA不良事件报告系统（FAERS）中的96159例抗PD-1抗体相关病例，排除心肌炎等干扰因素后，发现合并使用高血压/糖尿病药物的患者在接受免疫治疗后，心衰等心血管不良事件风险独立升高。由此可见，在高血压等病理压力下，免疫治疗会表现出一定的心脏毒性。
研究者首先在小鼠中通过主动脉弓缩窄（TAC）手术模拟高血压引发的血流动力学压力超负荷，随后给小鼠注射抗PD-1抗体。结果显示，单纯注射抗PD-1抗体并不损伤正常小鼠的心功能，但在TAC小鼠中，抗PD-1抗体处理导致其左心室射血分数（LVEF）和缩短分数（FS）显著恶化，心肌肥大与间质纤维化程度呈爆发式增加。
PD-1在多种免疫细胞中表达，研究者分别敲除了不同免疫细胞的PD-1表达，由此确定介导免疫治疗心脏毒性的靶细胞并非巨噬细胞等髓系细胞，而是外周激活的CD8+T细胞。
研究者进一步分析发现，在TAC导致的高压状态下，心脏局部肾素-血管紧张素系统被激活，促使局部血管紧张素II（Ang II）水平升高。Ang II刺激心脏成纤维细胞（CFs）通过AT1受体及NF-κB通路高表达趋化因子CXCL9和CXCL10，招募大量CXCR3+CD8+T细胞浸润至心肌组织。
浸润至心脏的CD8+T细胞被高度激活，释放出大量的颗粒酶B（GZMB）和穿孔素（Perforin）进入心肌细胞，GZMB表现出蛋白酶活性，特异性降解了心肌细胞线粒体呼吸链复合物I的核心亚基NDUFV1。
NDUFV1是线粒体电子传递链的核心蛋白之一，它的缺失导致线粒体复合物I、III和V的酶活性出现显著降低，心肌细胞内ATP合成骤减，活性氧显著积累，破坏了胞内氧化还原平衡。
最终，这一系列的线粒体氧化损伤激活了Bax/Bcl-2凋亡信号通路，诱导心肌细胞大面积凋亡，促使补偿性心肌肥大向不可逆的心力衰竭转变。
使用CXCR3选择性拮抗剂AMG487，或通过基因敲除Cxcr3与Gzmb，能够有效减少T细胞对心肌的浸润和损伤。尤其是AMG487，对外周T细胞抗肿瘤活性影响不大，具有帮免疫治疗“护航”心脏的潜力。
该研究提示，在对合并有高血压、糖尿病或陈旧性心肌受损的肿瘤患者使用PD-1抑制剂时，必须开展更为前瞻的心脏安全监测。除了常规的心电图与超声心动图，定期监测外周血中GZMB+CD8+T细胞比例、血清GZMB/穿孔素浓度以及心肌受损标志物，将成为评估患者心衰风险、预防免疫相关心血管不良事件的关键武器。
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参考资料：
[1]Wu, Ming-Ming, et al. "Inhibition of Programmed Cell Death-1 in Cytotoxic CD8+ T Cells Exacerbates Pressure Overload–Induced Cardiac Injury." Circulation, 2026, https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.074024.
本文作者丨代丝雨
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