北京
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活性氧（ROS）长期被视为驱动癌症发生的因素。有研究表明，ROS可通过诱导基因组不稳定和DNA损伤促进恶性转化，因此抗氧化成为防癌逻辑的重要一员，也支撑起了庞大的补剂产业。
但抗氧化剂防癌的临床研究却屡遭失败。β-胡萝卜素、维生素A、维生素E等抗氧剂反而与特定癌种风险升高有关；细胞内抗氧化应激的关键因子NRF2，它的异常激活却与冷肿瘤表型和免疫耐药高度相关。
难道“抗氧化”对抗癌来说不是好事？
今日，《科学》杂志发表了来自剑桥大学和俄勒冈健康与科学大学科研团队的论文，研究者们发现，癌细胞竟然会主动释放抗氧化酶到肿瘤间质液中，清除环境中T细胞激活所需的ROS，抑制TCR激活，由此实现免疫逃逸。
研究者从B16-F10和MC38肿瘤模型中提取肿瘤间质液，发现即使按照1：50进行稀释，肿瘤间质液依然能显著抑制CD8+T细胞产生IFN-γ、TNF及CD107a等效应因子。分析发现，抑制活性物质是＞10 kDa的大分子，且热不稳定，可见是一种蛋白质。
质谱分析检测出的494种蛋白中，研究者锁定了PRDX1。PRDX1是一种关键的ROS清除酶，可中和过氧化氢等氧化物，它在肿瘤间质液中的浓度高达0.95 mg/ml，且以具备催化活性的还原态单体形式存在。
敲除癌细胞的Prdx1，在体外时对肿瘤生长毫无影响，但在体内却会导致显著的生长抑制，且肿瘤对抗PD-1/抗CTLA-4抗体的敏感性大幅度增加。
在免疫健全小鼠中诱导肿瘤，其Prdx1表达显著高于免疫缺陷小鼠。这可以证明，Prdx1表达上调是免疫压力下肿瘤重编程的结果。
那么PRDX1又做了什么呢？
在正常的TCR过程中，TCR衔接会促使膜上的NADPH氧化酶产生过氧化氢，过氧化氢进入胞内后诱导磷酸酶SHP-1/2氧化失活，下游激酶信号（S6/AKT/ERK）即可顺畅传递，激活T细胞。
但在PRDX1作用下，过氧化氢在胞外即被快速清除，导致SHP-1/2持续活跃，切断了下游的激酶级联反应。通过在T细胞中过表达NOX1增加过氧化氢产生，或使用SHP-1/2抑制剂，都能逆转PRDX1引起的抑制作用。
高剂量维生素C可在胞外环境中作为促氧化剂诱导过氧化氢生成。研究者指出，这或许能够有效补充T细胞所需的ROS，与免疫治疗产生协同效应。
同时，临床上及时监测肿瘤微环境中的PRDX1或NRF2状态，或许能够帮助医生识别免疫耐药患者。
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参考资料：
[1]Wesolowski, Alexander J., et al. "Tumor-Derived Antioxidants Suppress Immunity by Depriving T Cells of Reactive Oxygen Species." Science, vol. 393, no. 6815, 2026, p. adz8203. Crossref, https://doi.org/10.1126/science.adz8203.
本文作者丨代丝雨
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