肺癌少见和罕见靶点进入精准管理时代张小涛教授：RET、ROS1和KRAS G12C三大靶点齐突破，少见靶点精准治疗迈入“用得起疗效提升”新阶段

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从RET融合到ROS1重排，从KRAS G12C“不可成药”靶点的攻破，到三款靶向药物悉数纳入国家医保，肺癌少见靶点治疗正以前所未有的速度改写临床实践。

近年来，随着精准治疗实践的持续深化，非小细胞肺癌（NSCLC）少见靶点领域迎来了快速发展期。RET、ROS1和KRAS G12C等驱动基因的靶向治疗已相继取得突破性进展，从后线到前线、从晚期到早期，精准治疗的理念正在深刻改变肺癌的诊疗格局。与此同时，塞普替尼、他雷替尼和氟泽雷塞三款创新靶向药物均已纳入国家医保目录，药物可及性的显著提升正切实减轻患者的经济负担，让少见靶点精准治疗从"有药可用"真正迈向"用得起药"。

值此契机，医学界肿瘤频道特邀青岛大学附属海慈医院张小涛教授，围绕RET、ROS1和KRAS G12C三大靶点的关键研究数据、临床实践策略及未来演进方向，带来系统深入的学术分享。

Q1塞普替尼作为全球首个获批的高选择性RET抑制剂之一，从LIBRETTO-001确立后线地位并为一线应用提供重要依据，到LIBRETTO-431 III期研究验证其一线优效性，再到LIBRETTO-432辅助治疗取得突破性成果，研究达到主要终点。这一“后线→前线→辅助”的进阶路径，对RET融合阳性NSCLC患者的全程管理理念带来了哪些启示?

张小涛教授：

塞普替尼从后线到前线再到辅助治疗，展现了一条非常清晰的循证进阶路线，每一个环节都回答了一个关键的临床问题。

首先，在晚期阶段，“好药先用”的理念得到了充分验证，生活质量获益同样关键。 LIBRETTO-001是一项注册性I/II期单臂研究，最新结果显示：经治患者客观缓解率（ORR）为61%，中位总生存期（mOS）达47.6个月；初治患者ORR达84%，中位OS尚未达到。在颅内疗效方面，26例可测量脑转移患者的颅内ORR达85%[1]。而真正确立一线地位的是LIBRETTO-431随机III期研究，塞普替尼一线治疗的中位无进展生存期（mPFS）达24.8个月，对比对照组的11.2个月翻了一倍以上，风险比（HR）为0.46，意味着降低了54%的疾病进展或死亡风险。更值得关注的是，患者报告结局数据显示，塞普替尼延缓了咳嗽、疼痛、呼吸困难、疲劳、食欲不振等所有个体化肺癌症状的恶化，且在1年时实现了症状总评分的改善；被副作用困扰的比例，塞普替尼组为22.6%，对照组为39.7%[2]。这说明精准靶向治疗不仅是疗效上的“胜出”，更是患者生活质量和治疗体验上的“优选项”。

其次，早期阶段靶向治疗首次开启“治愈”的新阶段。 LIBRETTO-432是首个验证RET抑制剂辅助治疗的随机III期研究，2026年ASCO大会公布并同步发表于《新英格兰医学杂志》。在II-IIIA期患者中，塞普替尼将2年EFS率从61.1%提升至91.5%，复发或死亡风险降低83%，HR达0.172[3]。这一获益幅度与奥希替尼ADAURA研究（HR 0.17）[4]和阿来替尼ALINA研究（HR 0.24）相当[5]。研究允许安慰剂组患者复发后交叉至塞普替尼组，截至数据截止，仅3例死亡，均在安慰剂组，塞普替尼组无治疗期间死亡事件[3]。

第三，核心启示——“早检测、早干预”从理念变成了行动要求。 三项研究串联起来，最根本的临床变革在于：基因检测的时机必须从晚期治疗选择前移到早期手术患者的治疗决策中。如今RET和EGFR、ALK一样，拥有了支持辅助治疗的III期随机对照证据。因此，对所有可手术或潜在可手术的NSCLC患者，术前或术后明确RET融合状态，将直接决定患者能否抓住降低复发风险的先机。这已经从一个理念问题，变成了一个行动问题。

Q2 传统ROS1抑制剂面临耐药（尤其是G2032R溶剂前沿突变）和脑转移两大挑战，初诊时约三分之一的患者已有脑转移，初始治疗失败后这一比例可达55%。他雷替尼作为新一代ROS1抑制剂，在TRUST-I研究中展现了怎样的差异化优势？

张小涛教授：

传统的ROS1抑制剂确实面临两大核心挑战：一个是耐药，一个是脑转移。在耐药中，尤其是G2032R溶剂前沿突变，克唑替尼和恩曲替尼是无法有效克服的。而脑转移方面，克唑替尼的中枢神经穿透性非常有限，大概有30%的患者最终会出现脑转移[6]。他雷替尼作为新一代ROS1抑制剂，在TRUST-I研究中针对这两大挑战都给出了令人信服的答案。

在初治患者中，他雷替尼展现出了超长的疗效持久性。TRUST-I研究是一项在中国开展的多中心、单臂II期研究，纳入了TKI初治患者106例和克唑替尼经治患者67例，合起来总共173例。2026年JCO发表的长期随访数据显示，在103例初治患者中，ORR达到90.3%，中位缓解持续时间（mDOR）为49.7个月，mPFS为49.6个月，均超过了4年[7]。这一数据在已获批的ROS1 TKI中是最长的之一，意味着初治患者一旦获益，有望获得持续4年以上的疾病控制。

在耐药患者中，他雷替尼展现了克服G2032R突变的能力。 克唑替尼经治患者ORR为51.5%，mPFS为7.6个月。更重要的是，12例基线携带G2032R耐药突变的患者中，ORR也达到了66.7%[7]，证明了他雷替尼在分子设计上确实能够有效克服这一单核酸位点的耐药突变，为一线治疗失败的患者提供了明确的后续治疗选择。

颅内疗效同样突出。8例基线有可测量脑转移的患者，颅内ORR达到87.5%；16例克唑替尼经治后的可测量脑转移患者，颅内ORR达到75%[7]。这说明他雷替尼对中枢神经的活性、对脑转移灶的控制能力非常强。

在安全性方面，神经系统不良反应发生率较低。TRUST-I研究中，最常见的不良反应是转氨酶升高和腹泻，大多数为1-2级。神经系统TEAE发生率较低，头晕23%，味觉障碍10%，大部分都是1级，导致停药的发生率仅为5.2%。这与他雷替尼对TRKB的高选择性有关，相较于其他ROS1抑制剂，它能够有效规避因抑制TRKB带来的神经系统不良反应，对患者长期治疗的耐受性和生活质量是一个重要优势[7]。

正是基于TRUST-I研究的长期随访结果，他雷替尼已经在中国获批用于ROS1阳性NSCLC的一线及二线治疗，在美国也获得了FDA批准。这些数据为临床提供了一个兼顾疗效、颅内控制和长期耐受性的治疗新选择。

Q3KRAS G12C因蛋白表面光滑、缺乏药物结合口袋，被公认为“不可成药”长达40年。氟泽雷塞作为中国首个获批的KRAS G12C抑制剂，II期注册研究数据如何支撑其打破这一“魔咒”？同时，KRAS抑制剂的耐药与联合策略是当前焦点，未来有哪些探索方向？

张小涛教授：

KRAS G12C靶点的突破是肺癌靶向治疗史上的标志性事件。由于KRAS蛋白表面缺乏可供小分子结合的深疏水口袋，且与GTP的亲和力达皮摩尔级别，该靶点在长达四十年的时间里被公认为“不可成药”。直到2013年，研究者在Switch-II区域发现了一个可成药的变构口袋（S-IIP），才为共价抑制剂的设计提供了结构基础[8]。

氟泽雷塞作为中国首个获批的KRAS G12C抑制剂，其II期注册研究数据确证了这一靶点的可成药性。 研究纳入116例既往至少接受过一线系统治疗的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者，独立影像评审委员会评估的确认ORR达49.1%，疾病控制率（DCR）达90.5%，mPFS为9.7个月，12个月OS率为54.4%[9]。氟泽雷塞通过共价不可逆地修饰KRAS G12C蛋白突变体的半胱氨酸残基，将其锁定在失活的GDP结合状态，从机制上验证了KRAS G12C可被有效靶向。

然而，“不可成药”魔咒的打破并不意味着一劳永逸。 KRAS G12C抑制剂单药在二线治疗中的mPFS普遍为6~10个月，耐药仍是制约长期获益的主要瓶颈。耐药机制主要涉及两类：其一为靶内二次突变，即在治疗选择压力下KRAS发生新的基因突变（如Y96D/S、H95D/Q/R、R68S等），直接干扰药物与S-IIP口袋的结合[10]；其二为旁路激活，即肿瘤通过EGFR等受体酪氨酸激酶介导的反馈性信号重新激活下游通路，绕过对KRAS的直接抑制[11]。

联合治疗是当前克服耐药、提升疗效的核心探索方向。联合上游EGFR抑制剂是目前临床证据最为充分的策略之一。KROCUS研究中，氟泽雷塞联合西妥昔单抗用于一线治疗，在45例可评估患者中确认ORR达69%，DCR达100%，mPFS为12.5个月，且在PD-L1阴性及STK11/KEAP1共突变等难治性亚型中同样观察到疗效，安全性可管理[12]。此外，KRAS抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合也值得关注，但联合时序及肝毒性管理仍是需要审慎应对的问题。新一代靶向“ON”状态KRAS G12C抑制剂及泛KRAS抑制剂的开发亦在推进中，有望实现更持久的通路抑制和更广泛的患者覆盖。

Q4塞普替尼、他雷替尼和氟泽雷塞三款产品均已纳入国家医保目录，覆盖RET、ROS1、KRAS G12C三大少见靶点。展望未来，在耐药应对、联合策略探索、治疗线数前移等方面，您认为肺癌少见靶点精准治疗的下一程将如何演进？

张小涛教授：

塞普替尼、他雷替尼和氟泽雷塞三款产品分别覆盖RET、ROS1和KRAS G12C三大少见靶点，均已进入国家医保目录，从2026年1月1日起正式落地执行。这意味着少见靶点肺癌治疗已从“有药可用”迈入“药物可及疗效提升”的新阶段。展望下一程，有三个核心方向值得关注。

首先是耐药机制的系统性破解与个体化应对。精准治疗的持续挑战不在于“初始有效”，而在于“如何让有效更持久”。目前对RET溶剂前沿突变、ROS1 G2032R、KRAS靶内二次突变及旁路激活等耐药机制的理解日趋深入，但如何将这些机制认知转化为临床可操作的后续治疗策略，仍是亟待解决的问题。

其次是联合治疗策略的精准化。KRAS领域的KROCUS研究已提供了联合EGFR抑制剂协同增效的思路；RET抑制剂联合MET抑制剂应对MET扩增耐药、KRAS联合免疫治疗的时序与安全性探索也在推进中。但“谁跟谁联合、何时联合、联合多久”仍缺乏系统性答案。联合治疗的有效性验证需要更多生物标志物指导的前瞻性研究。

最后是治疗版图的持续前移与广度拓展。从后线到一线、从晚期到辅助，这一路径在RET领域已得到充分验证。未来，ROS1和KRAS的辅助/新辅助探索、新一代抑制剂的迭代升级，以及“异病同治”理念下泛瘤种应用的拓展，都将进一步拓宽获益人群。此外，随着三款药物医保落地带来的可及性提升，临床将积累更多真实世界证据，这些数据将为治疗策略的进一步优化提供重要支撑。

专家简介

张小涛 教授
青岛市海慈中医医疗集团

• 主任医师/博士/青岛市拔尖人才/区政协委员/山东大学青岛大学硕导

• 肿瘤精准医学中心主任兼肿瘤多学科会诊中心主任

• 曾供职康复大学青岛中心医院

• 中国抗癌协会肿瘤营养委员会肿瘤代谢学组委员

• 中国临床肿瘤学会CSCO血管靶向治疗专家委员会委员

• 中国中西医结合学会肿瘤营养委员 常委

• 山东康复医学会肿瘤康复委员会 主任委员

• 山东省医师协会肿瘤免疫治疗医师分会 副主任委员

• 山东省抗癌协会放疗分会副主任委员/肿瘤免疫与免疫治疗委员会副主任委员/小细胞肺癌委员会副主任委员

• 山东省研究型医院协会放射肿瘤分会 副主任委员

• 山东临床肿瘤学会放射肿瘤分会副主任委员/患教委员会副主委委员

• 山东省医学会肿瘤分会委员/肿瘤姑息治疗委员会委员

• 山东医学伦理学会肿瘤伦理分会 副会长

• 青岛市抗癌学会肿瘤营养与支持治疗委员会 主任委员

• 青岛市攀峰学科骨干和青岛市肿瘤学科带头人

• 青岛市卫健委日间诊疗质控管理中心 主任

参考文献

[1] Drilon A, Subbiah V, Gautschi O, et al. Selpercatinib in Patients With RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Safety and Efficacy From the Registrational LIBRETTO-001 Phase I/II Trial. J Clin Oncol. 2023;41(2):385-394.

[2]Zhou C, Solomon B, Loong HH, et al. First-Line Selpercatinib or Chemotherapy and Pembrolizumab in RET Fusion-Positive NSCLC. N Engl J Med. 2023;389(20):1839-1850.

[3]Wu YL, Hochmair M, Yang Y, et al. Selpercatinib in Early-Stage RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2026;395(7):660-670.

[4]Wu YL, Tsuboi M, He J, et al. Osimertinib in resected EGFR-mutated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2020;383(18):1711-1723.

[5]Wu YL, Dziadziuszko R, Ahn JS, et al. Alectinib in Resected ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2024;390(14):1265-1276.

[6]Sakamoto H, Yanagitani N, Manabe R, et al. Characteristics of central nervous system progression in non-small cell lung cancer treated with crizotinib or alectinib. Cancer Rep (Hoboken). 2021;4(6):e1414.

[7]Li W, Zhang Y, Fan H, et al. Long-Term Efficacy and Safety of Taletrectinib in Patients With ROS1+ Non-Small Cell Lung Cancer: Results From the Phase II TRUST-I Study. J Clin Oncol. 2026;44(18):1670-1675.

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[10]Riedl JM, Matsubara H, McNeil R, et al. Emerging landscape of KRAS inhibitors in cancer treatment. Cancer Cell. 2026;44(3):471-497.

[11]Liu Y, Nanjo S, Murase Y, et al. Amphiregulin-mediated EGFR activation drives both intrinsic and acquired resistance to KRAS G12C inhibitors in KRAS G12C-mutant non-small cell lung cancer. Oncogene. 2026;45(31):3244-3257.

[12]Gregorc V, Majem M, Lo Russo G, et al. Fulzerasib plus cetuximab in first-line KRASG12C-mutated non-small-cell lung cancer (KROCUS): a single-arm, multicentre, phase 1b/2 trial. Lancet Oncol. 2026;27(4):432-441.

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