肝脏衰老如何削弱抗肿瘤免疫？顾晋团队揭示跨器官调控新机制

9月3日，国际权威学术期刊《Cell Metabolism》（细胞-代谢）以长文形式在线发表了我国著名结直肠肿瘤外科专家、北京大学首钢医院顾晋团队联合华中科技大学同济医学院程洁课题组、清华大学江鹏课题组和湖北工业大学祝海川课题组的最新研究成果。

这项研究首次系统揭示了“肝脏衰老—β-羟基丁酸—抗肿瘤免疫”这一跨器官调控轴，阐明了衰老过程中肝脏代谢与T细胞免疫之间的紧密联系，为理解老年人抗肿瘤能力缘何下降提供了全新视角，也为未来肿瘤免疫治疗开辟了潜在的代谢干预新靶点。

衰老与免疫：一道悬而未决的世纪之问

随着人口老龄化进程不断加剧，衰老已成为威胁社会公共健康的关键瓶颈。流行病学数据显示，年龄是肿瘤发生发展最为重要的风险因素之一。老年人不仅更易罹患肿瘤，且一旦患病往往进展更快、预后更差。然而长期以来，科学界对肿瘤免疫的研究大多聚焦于年轻群体，忽视了免疫系统衰老对肿瘤的影响。

科学探索的灵感有时来自古老的实验。早在一百多年前，研究者便进行过一种被称为“异时共生”的实验——将年轻与年老小鼠的血液循环系统人为连接，能够显著减缓老年小鼠的衰老症状。这一现象暗示：在病灶之外，尤其在血液之中，或许存在某种“年轻因子”，能够驱动免疫系统的“返老还童”。究竟是什么物质在衰老过程中悄然流失？又是什么机制在暗中削弱着人体的免疫防线？顾晋团队的研究正是从这一问题出发，逐步揭开了一个跨器官代谢调控的隐秘网络。

衰老微环境如何“拖垮”年轻的免疫细胞

研究的第一步是验证一个核心假设：衰老的微环境本身是否足以让年轻的免疫细胞“未老先衰”？为此，研究人员将年轻的CD8⁺T细胞——人体抗肿瘤免疫的主力军转移至年老小鼠体内。结果令人惊讶：这些本应“战斗力旺盛”的年轻细胞，在衰老微环境的作用下迅速出现了功能衰竭的迹象，不仅抗肿瘤能力大打折扣，对感染性疾病的抵御能力也明显减弱。这一发现清晰地表明，衰老微环境本身就是驱动免疫细胞功能衰退的“元凶”之一。

那么，衰老微环境中究竟缺失了什么？研究人员对老年小鼠的血清进行了系统的代谢组学分析，在众多代谢物中，β-羟基丁酸是衰老微环境中下降最显著的代谢物之一。进一步的验证显示，无论是老年个体的外周血，还是肿瘤组织内部，β-羟基丁酸的水平都明显低于年轻个体。这一关键代谢物的“缺席”，似乎正是衰老微环境削弱免疫的“破绽”所在。

顺藤摸瓜：锁定肝脏这一“幕后源头”

β-羟基丁酸从何而来？沿着这一线索追溯，研究人员将目光投向了人体最大的代谢器官——肝脏。研究发现，肝脏中负责合成β-羟基丁酸的关键酶BDH1，在衰老过程中表达显著下调，导致肝源性β-羟基丁酸的生成大幅减少。与此同时，CD8⁺T细胞则通过细胞膜上的转运体SLC16A1，从微环境中摄取β-羟基丁酸，以维持自身的正常功能。当肝脏“供不应求”，微环境中的β-羟基丁酸随之匮乏，T细胞便因“断粮”而陷入功能衰竭。

这一发现的意义远超单一代谢物的范畴。它揭示了一条此前未被充分认识的跨器官调控通路：肝脏的代谢状态能够“远程”改造肿瘤免疫微环境，进而决定免疫细胞能否有效“作战”。换言之，肝脏不仅是一个消化和代谢器官，更是人体抗肿瘤免疫防线的重要“后勤保障”。

独创探针：揭开分子层面的“暗箱”

β-羟基丁酸长期以来被视为一种重要的酮体和代谢底物，但其在免疫细胞中的直接蛋白作用靶点尚不清楚。要研究分子机制，传统的抗体方法已“力不从心”。为此，研究团队自主开发了一种全新的β-羟基丁酸探针——3Halk。与传统方法相比，3Halk显著拓展了β-羟基丁酸修饰蛋白检测的灵敏度，建立了一个全新的3Halk修饰蛋白谱。这一技术为系统研究β-羟基丁酸的调控机制提供了新技术路径。

借助这一探针，研究人员结合21种癌症患者的单细胞数据和功能筛选，最终锁定了PRKAR1B这一关键效应分子。机制研究表明，β-羟基丁酸能够对PRKAR1B蛋白上的关键赖氨酸位点进行修饰，从而抑制PKA（蛋白激酶A）信号通路的活性，进而限制转录因子CREM对TOX等关键“耗竭因子”的转录激活。当衰老导致β-羟基丁酸缺乏时，PRKAR1B蛋白的β-羟基丁酰化水平随之降低，PKA-CREM信号被持续激活，CD8⁺T细胞便被一步步推向“耗竭”的深渊，其抗肿瘤与抗病毒的能力也随之瓦解。

该研究最核心的贡献在于提出了一条“肝脏β-羟基丁酸—肿瘤免疫”调控轴。它不仅揭示了肝脏衰老如何通过β-羟基丁酸这一“信使”调控CD8⁺T细胞抵抗疾病的能力，更从跨器官的视角更新了科学界对“器官如何调控肿瘤”的传统认知。这一发现提示，未来针对肿瘤的免疫治疗或许不应仅仅局限于“激活”免疫细胞，还可以通过干预肝脏代谢、补充β-羟基丁酸或调控其下游信号通路，为老年肿瘤患者开辟新的治疗路径。

该研究得到了国家科技重大专项、国家自然科学基金等项目的支持。论文的发表标志着北京大学首钢医院在基础与临床融合、跨学科联合攻关方面迈出了坚实的一步，也为医院科研实力的持续提升增添了浓墨重彩的一笔。

文： 胃肠外科/党委办公室

编辑：党委办公室