WNT通路重塑揭示mCRPC肝转移分子特征，为精准治疗策略探索提供新方向

导读

转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）具有显著的疾病异质性，其中肝转移患者通常表现出更具侵袭性的临床进程及较差预后。与骨、淋巴结等常见转移模式相比，肝转移往往伴随雄激素受体（AR）信号减弱、前列腺特异性膜抗原（PSMA）表达降低以及治疗反应下降，给现有治疗策略带来挑战。

近期，2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的一项研究，通过整合多队列转录组及基因组数据，对mCRPC肝转移患者的分子特征进行了系统分析，发现WNT通路异常可能参与这一特殊转移亚型的形成，并与神经内分泌样转化特征及不良临床结局相关，为理解mCRPC肝转移的生物学机制及探索新的治疗策略提供了重要依据[1]。

研究背景

随着新型内分泌治疗及化疗药物的发展，mCRPC患者的治疗选择不断增加，但不同转移模式患者之间的治疗获益仍存在明显差异。其中，肝转移被认为是mCRPC中预后最差的转移类型之一。

既往研究显示，发生肝转移的mCRPC患者常表现出更强的侵袭性，并可能伴随腺癌表型丢失、神经内分泌样特征增加以及AR信号通路改变。此外，肝转移灶通常具有较低前列腺特异性膜抗原（PSMA）表达水平，这可能限制PSMA靶向放射性配体治疗（PSMA-RLT）的应用价值。

然而，目前对于mCRPC肝转移形成的分子驱动因素，以及其与治疗耐受之间的关系仍缺乏深入认识。因此，解析肝转移患者特异性的分子改变，有助于进一步完善风险分层，并探索针对性治疗策略。

研究方法

本研究整合4个独立mCRPC队列，共分析595份转移灶样本，来源于472例mCRPC患者，并结合转录组、基因组及临床结局数据进行综合分析。根据FOLH1（PSMA编码基因）表达水平及AR、神经内分泌（NE）相关基因特征，对肿瘤进行分层，并进一步比较肝转移与非肝转移患者之间的基因改变、通路富集及治疗结局差异。

图1 研究设计及队列特征

研究结果

mCRPC肝转移呈现独特分子特征

研究发现，与非肝转移患者相比，肝转移mCRPC表现出明显不同的基因组及转录组特征。其中，FOLH1低表达肝转移亚群富集更多WNT通路相关异常，包括APC及CTNNB1等关键基因改变，提示WNT信号激活可能参与肝转移形成及疾病进展。此外，部分FOLH1低表达肝转移肿瘤呈现NE相关基因表达升高，提示其可能存在向神经内分泌样表型转化的趋势。

图2 不同转移部位患者基因组改变及FOLH1表达差异热图

WNT异常与神经内分泌样特征相关

进一步分析显示，FOLH1低表达肝转移肿瘤中，WNT信号相关基因表达增强，同时伴随NE相关分子特征增加。研究提示，WNT通路异常可能不仅参与肿瘤转移过程，还可能促进肿瘤细胞状态改变，使其获得更加侵袭性的生物学行为。这一发现为解释部分mCRPC患者出现PSMA降低、治疗反应下降提供了新的分子机制。

图3 FOLH1低表达肝转移患者WNT通路富集分析

及NE相关基因表达分析

FOLH1低表达肝转移患者治疗获益有限

临床结局分析显示，存在WNT通路改变的FOLH1低表达肝转移患者具有更差的治疗持续时间及总体生存。接受一线雄激素受体通路抑制剂（ARPI）治疗后，WNT异常患者疾病控制时间明显缩短。研究结果提示，WNT通路异常可能成为预测mCRPC肝转移患者治疗反应的重要生物标志物。

图4 WNT异常与ARPI治疗持续时间、总体生存

相关性分析Kaplan-Meier曲线

结论与启示

近年来，随着精准医学的发展，mCRPC的治疗逐渐从单纯关注肿瘤负荷转向关注肿瘤分子异质性。本研究聚焦于预后较差的肝转移亚型，通过多队列整合分析揭示了其独特的分子特征，为理解mCRPC不同转移模式背后的生物学差异提供了新的视角。

本研究的重要价值在于发现，部分FOLH1低表达肝转移患者存在明显WNT通路异常，并伴随神经内分泌样分子特征。这一发现提示，PSMA表达降低可能不仅是治疗靶点减少的表象，更可能反映肿瘤发生深层次分子重塑。因此，对于PSMA低表达、进展迅速的mCRPC患者，仅依据PSMA表达水平选择治疗策略可能并不足够，进一步结合分子分型有望实现更加精准的患者筛选。

从临床转化角度看，该研究也为未来治疗策略优化提供了新的方向。针对WNT通路异常患者，探索WNT信号抑制剂与现有治疗方式联合应用，或有望改善这一高风险亚群的治疗效果。未来，如何识别可能获益有限的患者，并通过分子特征指导治疗选择，将成为精准治疗的重要研究方向。

需要指出的是，目前该研究主要基于回顾性多队列数据分析，WNT异常在肝转移形成及治疗耐受中的因果关系仍需进一步实验及前瞻性临床研究验证。未来，通过整合基因组、转录组及临床治疗信息建立更加完善的分子分层体系，有望进一步推动mCRPC个体化治疗的发展。

参考文献

[1] Cai EY, Zhang L, Ding CK, et al. Clinical and Molecular Characterization of WNT Pathway Alterations in Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer Liver Metastases. 2026 ASCO Annual Meeting. Abstract 5048.

审批编号：CN-191637

有效期至：2027-09-08

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撰写：Rudolf

审核：Rudolf

排版：Doria

执行：Atai

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