西湖大学最新Science：小鼠基因组至此完整

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

2024 年 12 月 5 日，西湖大学生命科学学院俞晓春课题组在Science期刊发表论文【1】，成功组装了小鼠 19 条常染色体与 X 染色体的“端粒到端粒”基因组，这也是当时最完整的小鼠基因组图谱。然而，雄性特有的 Y 染色体，因结构复杂，其基因组组装仍存在 25 个缺口，尤其是在重复和复杂区域。

2026 年 9 月 11 日，西湖大学生命科学学院俞晓春课题组（李麒麟、刘俊丽、陈思为论文共同第一作者）在国际顶尖学术期刊Science上发表了题为：The complete telomere-to-telomere sequence of a mouse Y chromosome 的研究论文【2】。

该研究利用 C57BL/6 小鼠的亲本基因组信息，组装出一条全长95.21 Mb、端粒到端粒的 Y 染色体（mT2T Y）。该组装填补了所有缺口，纠正了结构错误，并向参考基因组新增了超过 8.70 Mb 此前未被组装的序列。该研究还鉴定了 142 个此前未发现的基因，识别出 Y 染色体特异的卫星 DNA 阵列，并定位了假常染色体区域（PAR）中的同源重组位点。对 X 与 Y 同源基因表达的分析揭示了 Y 染色体剂量补偿机制。通过将 mT2T Y 与 T2T mhaESC 结合，研究团队完成了 C57BL/6 小鼠全部染色体的端粒到端粒组装，命名为T2T mhaESC+Y，从而构建了一个完整的 C57BL/6 小鼠参考基因组。

与小鼠的常染色体和 X 染色体不同，小鼠的Y 染色体为亚中着丝粒染色体，既包含编码基因的区域，也含有非编码调控元件，其中许多在当前的参考基因组（GRCm39）中尚未被鉴定。Y 染色体上仍存在大量序列缺口，尤其是在短臂和长臂的假常染色体区域（PAR）。尽管长读长测序技术已推动了 Y 染色体的组装进展，但现有的参考序列仍然不完整，这限制了对小鼠 Y 染色体的功能分析。

尽管已利用单倍体胚胎干细胞（mhaESC）实现了小鼠常染色体和 X 染色体的端粒到端粒（T2T）组装，但这些细胞缺乏 Y 染色体，因此无法采用类似的组装策略。

为克服这一局限，研究团队利用一只 2 周龄的 C57BL/6 雄性小鼠，完成了小鼠 Y 染色体的 T2T 组装（mT2T-Y）。研究团队整合了 PacBio HiFi 测序读长、牛津纳米孔技术超长读长、Illumina 短读长以及 Pore-C 数据，对染色体进行组装，并全面注释了其重复序列区域和编码区。

该研究组装的 mT2T-Y 长度为95.21 Mbp（填补了小鼠 Y 染色体的所有缺口，纠正了结构错误，并向参考基因组中添加了超过 8.70 Mb 此前未被组装的序列 ），其中重复序列含量达91%，相比之下，人类 Y 染色体为 62.46 Mbp。研究团队在 Y 染色体短臂中鉴定出两个 Y 特异性的卫星区域，为回文结构的 (CTAT)n/(GATA)n 重复阵列，其中包含编码长链非编码 RNA（lncRNA）基因。此外，研究团队还发现了一个仅 0.10 Mbp 的 Y 特异性小卫星（miSat）阵列，该阵列缺乏常染色体和 X 染色体上典型的 CENP-B 结合基序。结合 GENCODE vM36 注释和从头预测，研究团队编制了小鼠 Y 染色体上的基因目录，其中包括142个此前未被识别的基因。基因表达谱分析揭示了性染色体同源基因间的剂量补偿效应。最后，研究团队定义了完整的假常染色体区域（PAR），解析了其重复结构，并鉴定了一个与性染色体间减数分裂重组相关的 Spo11 靶向热点。

通过将 mT2T Y 与T2T mhaESC 结合，研究团队完成了 C57BL/6 小鼠所有染色体的端粒到端粒组装，将其命名为T2T mhaESC+Y，从而提供了完整的 C57BL/6 小鼠参考基因组。

总的来说，该研究组装的 mT2T-Y 装揭示了 Y 染色体的详细结构，为群体遗传学、进化分析和功能基因组学等领域的未来应用提供了可能。

论文链接：

1. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adq8191

2. https://www.science.org/doi/10.1126/science.aea2249