从“一种药”到“一支军队”——一文带你认识免疫治疗的前世今生与未来

作者：Leizi

如果说靶向治疗是“精准狙击”，那免疫治疗就是“唤醒身体里的抗癌战队”。

近十年来，免疫治疗（immunotherapy）彻底改变了肺癌的治疗格局。从后线到一线，从晚期推向围手术期，目前应用最广的一类免疫治疗药物——免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICIs）让越来越多患者实现了长期生存的可能。但免疫治疗并非所有人“拿来就能用、用了就有效”的通用方法——同样是晚期患者，有人使用后疗效显著，有人可能效果欠佳，甚至病情进展；还有人因免疫相关不良反应而不得不中断治疗。

那么，这支“抗癌战队”到底是怎么打仗的？现在有哪些“武器”在用、哪些正在研发？它和化疗、靶向药有什么本质区别？这些“武器”各自走到了哪一步，又要把肺癌治疗带向哪里？我们又需要注意哪些可能会带来的副作用？

梳理免疫治疗的发展现状与未来前景，正是这篇文章的目的。

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免疫系统每天都在“打仗”，为什么肿瘤还能长起来？

我们体内的免疫系统，主要由T细胞、NK细胞等免疫细胞组成。它们每天巡逻在身体各处，识别并清除可能癌变的细胞。绝大多数情况下，这些异常细胞还没成气候，就已经被清理掉了。

那问题来了：既然免疫系统这么能干，为什么肿瘤还是会长起来？

肿瘤细胞会通过多种方式逃避免疫系统的攻击，医学上把这整套手段叫作免疫逃逸（immune evasion）。具体来说，肿瘤细胞至少有三招。

首先，肿瘤细胞会伪装自己。它会隐藏或伪装掉自己表面的肿瘤抗原，让T细胞无法识别，把它当作正常细胞。

其次，肿瘤会筑起一道“围墙”。它会利用“基质”或“纤维化屏障”——本质上是肿瘤组织里大量沉积的胶原蛋白等成分——把自己团团围住，阻止免疫细胞进入肿瘤组织。

同时，肿瘤会“耗竭”冲进来的免疫细胞。即使免疫细胞已经进入了肿瘤组织，它也会诱导周围细胞分泌因子，刺激免疫细胞表达PD-1/PD-L1，让冲进来的T细胞陷入“精疲力竭”状态，无法发挥应有的杀伤能力。

正因为肿瘤有三种逃避免疫系统的“招数”，所以免疫治疗就得有对应的三种“破招武器”。

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免疫治疗的两种思路——“体外训练”与“体内动员”

借用首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤中心主任林根教授的比喻，免疫治疗的所有手段，本质上只有两种思路——体外训练、体内动员

思路一：细胞治疗（cellular therapy）。从患者体内取出免疫细胞，在体外改造或扩增后再回输到体内杀伤肿瘤，主要包括CAR-T、TILs、NK细胞、CIK细胞等。

思路二：肿瘤疫苗（cancer vaccine）与ICIs。肿瘤疫苗是把肿瘤的新生抗原（neoantigen）拿出来，刺激免疫系统，引导T细胞识别并杀伤肿瘤。

而免疫检查点抑制剂，其中PD-1/PD-L1抑制剂为我们所熟知，作用机理正是“解除刹车”，让被耗竭的T细胞恢复杀伤活性。按靶点不同，它又可分为PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、替雷丽珠单抗、信迪利单抗等）、PD-L1抑制剂（如度伐利尤单抗、阿替利珠单抗、贝莫苏拜单抗等）和CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗）三类，是当前应用最广、惠及患者最多的免疫治疗手段。

光靠一种兵种，很难打赢一场战争；光靠一种药，也很难彻底压住肿瘤。所以，未来的免疫治疗，一定是“多兵种联合作战”。

图片来源：包图网

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细胞治疗四兄弟——CAR-T、TILs、NK、CIK

细胞治疗是当前发展最活跃的方向之一。根据所改造或扩增的免疫细胞不同，主流的细胞治疗主要包括CAR-T、TILs、NK细胞、CIK细胞四大类。

嵌合抗原受体T细胞疗法（chimeric antigen receptor T-cell therapy，CAR-T）——单一识别的“针对性打击部队”

CAR-T疗法从患者体内取出T细胞，通过基因工程给它装上一个能识别肿瘤表面抗原的“导航”，再回输到体内去杀肿瘤。CAR-T在血液肿瘤中战绩辉煌，但在实体瘤中进展相对缓慢，主要受两个因素制约——一个是实体瘤周围有大量基质纤维化，T细胞难以浸润；另一个是肿瘤抗原的异质性，仅针对一个靶点的CAR-T，肿瘤会通过抗原丢失或下调表达迅速逃逸。去年底美国癌症免疫治疗学会（SITC）年会上报道了一例KRAS共突变肺癌患者经CAR-T治疗后达到完全缓解，但这是单一驱动基因、相对“干净”肿瘤的特例，并非普遍规律。

肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TILs）——天然多克隆的“大范围杀伤性武器”

TILs疗法把患者的肿瘤组织取出，在体外用白介素-2 等细胞因子把其中浸润的淋巴细胞大量扩增，再回输到患者体内。它最大特点是天然多克隆，能同时识别多种肿瘤抗原。在肺癌领域客观缓解率约在 10%～40% 之间，方差较大。但是TIL还存在两个主要短板：一是制备周期长，全程约需一个月；二是分离出的淋巴细胞混有大量“非特异性旁观细胞”，作用尚未完全阐明。

自然杀伤细胞（natural killer cell，NK细胞）——先天的“快速反应部队”

NK细胞属于先天免疫系统，不需要识别特定的肿瘤抗原——只要看到“异常细胞”就直接杀伤，启动迅速、不受MHC（主要组织相容性抗原，人类的MHC是HLA复合体，即人类白细胞抗原）限制，还可采用异体通用型细胞，制备相对简便，主要充当第一道防线、补充角色。

CIK细胞（cytokine-induced killer cell，细胞因子诱导杀伤细胞）——细胞因子的“诱导兵”

CIK细胞是在体外通过多种细胞因子诱导扩增出的一群具有非特异性杀伤活性的免疫细胞。国内已有Ⅱ期临床研究取得阳性结果，提示CIK联合ICIs可能是未来一个有潜力的方向，但仍需更多高级别循证证据支持。

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肿瘤疫苗——教免疫系统“认识”肿瘤

按用途分，肿瘤疫苗可以分为两大类——预防性疫苗与治疗性疫苗。预防性疫苗（如 HPV 疫苗、乙肝疫苗）针对的是有明确病原学病因的肿瘤，已经相当成熟；治疗性疫苗针对的是已经发生的肿瘤，使免疫系统识别肿瘤抗原，是当前研究最活跃的方向之一。

治疗性疫苗发展较早，但早期上市的前列腺癌疫苗因疗效“边缘性”已退出市场，此后长期处于探索阶段。近年来再度活跃，关键契机是新冠疫情让mRNA疫苗研发取得突破，相关技术随之转入肿瘤领域；全球首个mRNA黑色素瘤疫苗的Ⅲ期阳性结果，更让业界看到了在其他癌种复制类似结论的可能。

治疗性疫苗可分为个性化疫苗与通用型疫苗两类，其中大多数属于“个性化疫苗”——先对肿瘤组织做DNA与RNA测序找出新生抗原，再用mRNA对其编码，编辑数十种抗原以刺激个体化免疫反应，虽制备周期较长，但针对性强。另一类“通用型疫苗”针对一类共有抗原，可量产，但可能因部分抗原缺失而疗效有限。两者各有优劣，最终都需要临床研究验证。

治疗性疫苗能否起效，关键看两点：一是患者须具备基本的免疫应答能力；二是肿瘤负荷不要太大。术后患者肿瘤负荷已明显降低，疫苗更可能获得较好疗效；即便是晚期患者，肿瘤负荷也不能过大。

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免疫治疗的副作用——可防、可控、可逆

免疫治疗“唤醒”免疫系统去攻击肿瘤，但当免疫系统被过度激活时，也可能“误伤”正常的组织和器官，由此引发的不良反应，医学上称为免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）。

irAEs 可累及几乎全身任何部位，皮肤反应和甲状腺异常最常见，心脏和神经系统毒性罕见但更严重。irAEs出现时间不固定，皮肤反应常在用药后几周内出现，消化道症状多在 1～2 个月发生，个别副作用甚至可能在治疗结束后数月才显现。

对患者而言，最值得牢记的是几个“信号”：皮肤反应（皮疹、瘙痒）最常见，约三成以上患者会出现，多数为轻度，通常不必停药；腹泻若每天超过6次、持续2天不缓解或带血，须立即就医；甲状腺功能异常常从“甲亢”（心慌、消瘦）转入“甲减”（怕冷、嗜睡），多需长期服药替代，但不影响生活质量；免疫性肺炎发生率约3%～5%，虽不算高但可能迅速进展，是最需警惕的毒性，表现为干咳、活动后气短；心脏毒性发生率仅1%～2%，但致死率高，治疗前务必如实告知医生心脏病史或胸腺瘤病史。

对于细胞治疗（CAR-T、TILs、NK等），还需关注两个特有的毒性名词：

• 细胞因子释放综合征（Cytokine Release Syndrome，CRS）指免疫细胞被激活后大量释放细胞因子引发的全身炎症反应，典型表现是高热、寒战、低血压，主要处理是抗IL-6治疗、必要时联合激素；
• 免疫效应细胞相关神经毒性综合征（Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome，ICANS）：起病相对隐匿，症状常在2~4天后出现，需特别警惕。

免疫治疗的副作用大多可防、可控、可逆，核心原则只有一句话：早期识别、及时报告。很多严重副作用的恶化，恰恰源于患者“觉得不严重”而延迟就医——任何新出现的症状都值得告知主治医生，同时不要自行减药、停药或随意服用非处方药、保健品。

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为什么免疫治疗要“联合作战”

免疫系统清除肿瘤，需要经历一个完整的过程：抗原被识别、被提呈，T细胞被激活、扩增，进入肿瘤，最终杀伤肿瘤细胞。任何一个环节出了差错，免疫攻击都会“功亏一篑”——这正是单一手段往往不够的原因。

不同手段作用于不同环节：肿瘤疫苗解决“识别”，PD-1/PD-L1抑制剂解决“解除刹车”，抗血管生成药物帮助T细胞进入肿瘤。各自只能补齐一环，组合起来才能覆盖更多环节。

有些肿瘤周围几乎没有免疫细胞浸润，被称作“冷肿瘤”，单用PD-1抑制剂疗效往往有限，需要先想办法把肿瘤“变热”，再叠加其他手段。这解释了为什么现在医生们越来越强调“联合治疗”——免疫治疗联合化疗、靶向、抗血管生成，以及不同免疫治疗手段之间的联合，都是当前临床研究最活跃的方向。

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研发方向与临床入组的现实考量

免疫治疗的研发正沿着三条主线推进：一是联合策略，把不同机制的免疫治疗，以及免疫治疗与化疗、靶向等联合起来；二是个性化精准，如个性化mRNA疫苗；三是实体瘤突破，解决CAR-T等细胞治疗在实体瘤的物理屏障和抗原异质性问题。

对患者而言，临床研究是当前很多新疗法可及的重要途径，但也面临现实的考量：一是法规门槛，细胞免疫治疗和肿瘤疫苗须经国家卫生健康委备案；二是身体门槛，患者须具备基本的免疫应答能力，肿瘤负荷不能过大；三是节奏门槛，个体化制备需要时间，如TILs约需一个月，个性化疫苗则需数月。

面对不断出现的个案报道，完全缓解的个案不能简单类推，严重副作用的个案也不应否定整个方向。

首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤中心主任林根教授说：“肿瘤免疫治疗手段众多，未来绝对是肿瘤治疗一个非常大的组成部分和基石，会给大多数肿瘤病人带来新的希望。”

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从“前世”“今生”到“未来”，患者能把握什么

免疫治疗已经从“一两种药”，发展成“一整套作战体系”：免疫检查点抑制剂是应用最广的“常规武器”，细胞治疗和肿瘤疫苗是正在走向临床的“新兵种”，联合治疗是它们共同的方向。

对患者来说，了解这些最大的意义，不在于记住每一个名词，而在于能够更从容地参与和医生的沟通——知道自己用的药属于哪一类、可能带来什么副作用、未来还有哪些选择可以了解。免疫治疗正在快速发展，与其追逐每一个“新突破”，不如把治疗的每一步走稳：遵医嘱用药、主动报告不适、定期复查。

图片来源：包图网

参考文献

[1]国家卫生健康委员会《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）》，2019.

[2]中国临床肿瘤学会指南工作委员会《CSCO 原发性肺癌诊疗指南 2024》.

[3]中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会《CSCO 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》2023 版.

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