福建一位肺癌晚期患者自行换药，病情急转直下！肿瘤科医生：这一步比换药重要

近年来，

靶向治疗成为晚期肺癌驱动基因突变患者的

核心治疗手段，

但在临床中，

几乎所有患者最终都会面临靶向耐药难题，

不少患者因盲目换药、拖延检查，

错失最佳治疗时机。

9月8日，福建卫生报《大医生开讲》直播栏目邀请福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科主任医师张晶，福建省肿瘤医院分子病理室副主任、主任技师师怡，为网友科普肺癌靶向耐药后的解决方案。

截至发稿前，本场直播共吸引37万人次在线观看。

盲目换药，病情越来越严重

闽南55岁的老林（化名）确诊晚期肺癌后，查出EGFR基因突变，使用一代靶向药治疗了3年。但复查时发现肿瘤增大，老林认为“一代耐药就该换三代”，拒绝了医生建议的穿刺活检，直接自行换用三代靶向药。结果病情非但没有控制，反而出现胸水，整个人越来越喘不上气。直到后续做了基因检测，才发现耐药原因是MET基因扩增，匹配上对应药物后，病情才真正稳定下来。

张晶介绍，耐药的发生，本质上源于肿瘤的异质性及克隆的进化。靶向药耐药几乎每个患者都会遇到。EGFR突变患者使用一二代靶向药，中位耐药时间约为10-12个月；使用三代靶向药，中位耐药时间约为18-20个月，届时约半数患者会出现耐药。

患者原本存在的咳嗽、胸痛、气促等症状进行性加重，或者出现偏瘫、持续头痛、固定部位骨痛等新症状，都要警惕耐药和转移。也有一部分患者没有明显症状，仅在复查时发现肿块增大，或肿瘤标志物持续升高，都提示耐药的可能。

基因检测是“指航灯”，标本选择有讲究

“基因检测就像十字路口的指航灯，让每个路口都知道该走哪条道路。”师怡说。耐药后如果不做检测就换药，相当于在没有导航的情况下试错，消耗的是患者有限的治疗窗口。

但标本选取、检测技术的差异，会直接影响靶点检出准确率。

师怡分享了一则典型疑难诊疗案例：

一名晚期肺腺癌患者用靶向药治疗后出现耐药，无法进行组织活检，初期进行血液基因检测、非癌性胸水检测，结果均为阴性，未查到可用治疗靶点。但团队结合患者迫切的治疗需求，考虑血检及非癌性胸水检测可能存在假阴性，在取到癌性心包积液标本后送检，成功检出MET基因扩增，匹配上对应药物后，患者病情稳定控制一年半，维持了高质量的生存状态。

师怡介绍，肿瘤靶向基因检测标本有明确的优先级：首选穿刺或手术获取的组织学标本，其次是癌性胸水、脑脊液、心包积液等新鲜细胞学标本，这两类准确性较高；只有当患者无法耐受穿刺、也无法获取细胞学标本时，才考虑血液标本作为补充，但其假阴性率相对较高。

检测技术也要因人而异。师怡解释，初诊患者为快速拿到结果，可以选择PCR检测，1-2个工作日即可出报告，但仅覆盖常见热点突变，可能遗漏少见变异；耐药后则建议使用NGS二代测序，检测周期约2周，但能覆盖基因扩增、融合等各类型变异，结果更全面。

此外，有时检测结果为阴性，并不意味着没有耐药。师怡指出，常见原因有三点：一是送检标本中没有包含耐药肿瘤细胞；二是检测范围没有覆盖对应的耐药变异位点；三是存在尚未被学界报道的特殊新发变异。因此，选择合适的标本、合理的检测技术，并结合临床病史综合分析，才能最大程度避免漏检。

耐药后治疗要“分层”，不是只有化疗一条路

明确耐药机制后，治疗方案才能有的放矢。张晶介绍，EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者使用一二代靶向药耐药后，约60%-70%的患者会出现T790M突变，换用三代药即可解决；三代药耐药后，则只有30%-50%的患者能找到新的可用靶点。

对于找不到明确靶点的患者，也并非无计可施。张晶强调，耐药后的治疗要根据进展模式“分层”处理：如果属于寡进展，即≤3个器官、≤5个病灶进展，其余病灶控制稳定，可以继续使用原靶向药，并联合局部放疗等治疗手段；如果是广泛进展，多部位病灶同步发展、症状明显，则要以全身治疗为主，优先匹配对应靶向方案，无靶点者可选择化疗联合抗血管生成、ADC药物、双抗类药物等。

目前针对靶向耐药的临床研究以ADC类药物、双抗类药物为主，符合条件的患者可以优先考虑入组，获得前沿治疗机会。

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福建卫生报全媒体记者：刘伟芳

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摄像：章立强、陈昶晔 导播：陈筱蔚

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