1300万天压到0.25秒！分子之心用AI把化学反应拍成电影，成果登Science子刊

新智元报道

十万个原子，发生一次化学反应，用计算机模拟一遍要多久？

如果用传统的量子化学方法，每往前走一步，理论上要约一千三百万天，大约三万五千六百多年，现实中根本难以执行。

原因一点也不复杂。

模拟是一步一步往前推的，每一步只推进1飞秒，也就是千万亿分之一秒；可每推这么一小步，都得把十万个原子的电子结构和相互作用力重新算一遍。

这，只是一步。

想看完一次完整的反应，得走几十万甚至几百万步。

所以计算化学领域一直有个绕不过去的「不可能三角」：精度、速度、尺度，三样只能挑两样。

量子力学看得准，却跑不远，通常只能算几百上千个原子、皮秒级的片段。

经典力场跑得远，却看不见反应，成键关系一开始就写死了，化学键既不会断，也不会生。

把反应区交给量子力学、其余交给经典力场，结果区域边界本身又成了新的误差来源。

机器学习力场（MLFF）试图兼得，却还要通过长时间动态稳定性的考验。

这个三角，困住了计算化学几十年。

如今，一个中国团队正在把这个「不可能三角」的边界向外推。

分子之心（MoleculeMind）自主研发的反应性机器学习力场QuantaMind，以接近DFT的精度、与经典分子动力学相当的速度，在万原子级体系上稳定模拟了完整的酶催化循环，并在内部产业项目中把尺度推到了十万原子、百纳秒。论文登上《Science Advances》。而十万原子级反应体系的单步模拟耗时，已经从传统方法的千万天量级，压缩到了0.25秒。

一千三百万天到0.25秒，4.5万亿倍的提速，这不是优化，这是范式的跃迁。

为什么「反应性模拟」这么难

要理解QuantaMind的突破有多难，得先知道「反应性分子动力学」到底卡在哪。

常规的分子动力学（MD）能模拟分子结构如何运动——蛋白质怎么折叠、配体怎么结合、构象怎么变化。但它有一个根本局限：原子之间的成键关系是预先固定的，不会自行断裂或形成新的化学键。

这意味着，常规MD能告诉你「分子怎么动」，但无法告诉你「反应怎么发生」。

而酶催化、质子转移、配体结合后的构象变化、药物分子与靶点的共价作用，这些恰恰是研发中最关键的机制问题。

要模拟这些过程，需要反应性分子动力学：让AI在原子尺度上完整「看见」质子转移、化学键断裂与生成，乃至完整的催化循环。

但反应性模拟的难度，比常规MD高出一个数量级。

第一，精度要求极高。化学反应涉及电子结构的变化，只有量子力学方法（如DFT）才能准确描述成键和断键。但DFT的计算成本是O(N³)甚至更高，体系稍大就完全算不动。

第二，时间尺度要求极长。很多化学反应是罕见事件——水的自解离可能要跑几纳秒才出现一次，酶催化的限速步骤可能需要更久。

要捕捉这些事件，模型必须在数十万至数百万时间步的连续推演中保持稳定，不能跑着跑着就「崩了」。

第三，空间尺度要求极大。真实的生物体系包含蛋白质、底物、离子和大量显式水分子，动辄数万乃至十万原子。

精度、时间、空间三个维度同时拉满，这就是反应性分子动力学的「地狱难度」。

机器学习力场（MLFF）的出现，让人们看到了希望：用神经网络拟合量子化学数据，以推理代替每步电子结构计算，理论上可以兼顾精度和速度。

但MLFF有一个致命问题：单个构型上预测准确，不等于能完成可靠的长时间模拟。

准确生成一帧画面，不意味着能连续生成一部符合物理规律的「原子电影」。很多MLFF在短时间模拟中表现不错，但一跑长轨迹就出现能量漂移、构型崩坏，最终只能算小分子、短时间。

QuantaMind要解决的，正是这个「从一帧到一部电影」的问题。

QuantaMind怎么破局

三个关键设计

QuantaMind是分子之心自主研发的反应性机器学习力场框架。

MLFF本身已是国际前沿机构持续投入的方向，Meta、微软、DeepMind等近年来均发布了相关模型与研究。

但QuantaMind的关键，不在于简单堆叠更大的模型，而在于围绕「反应性」重新设计了数据组织和训练方法。

第一，以过渡态为中心的训练数据。

许多MLFF主要从平衡或近平衡构象中学习，模型没见过「过渡态长什么样」，遇到断键成键就露怯。

QuantaMind重点纳入非平衡构型和以过渡态为中心的反应数据，论文用5286个酶催化过渡态构型训练模型，让AI「真正见过」键正在断裂、正在形成的瞬间。

这就像教一个人画画：如果只给他看成品照片，他永远画不出中间的动态过程；但如果给他看每一帧的分解动作，他就能理解运动的规律。

第二，DFT方法分类嵌入。

不同泛函和基组的量子化学数据精度不同，传统做法要么只用一种精度的数据（浪费了其他数据），要么简单混合（模型分不清数据质量）。

QuantaMind将计算设置编码为模型可识别的类别特征，统一纳入训练，让模型能区分并利用不同精度层次的数据。

第三，主动学习式迭代闭环。

面对新体系，QuantaMind先跑出轨迹，识别模型尚未充分覆盖的构型，补充DFT计算继续训练。

每一次新任务不仅解决具体问题，也沉淀可复用的反应数据，持续扩大模型能可靠处理的体系和反应类型，这是一个不断自我强化的数据飞轮。

稳定性也有硬指标：1ns NVE（微正则系综）模拟中，纯水体系的总能量漂移只有10⁻⁵ kcal/mol/atom/ps量级，可稳定支撑数十纳秒的长时间模拟。

这个数字看起来很小，但在MLFF领域，能量漂移控制在这个量级意味着模型真正通过了「长时间动态稳定性」的考验。

硬核验证

四个最震撼的数字

技术设计说得再好，最终要看数据。

QuantaMind的验证沿着体系和过程复杂度逐级展开，这里提炼四个最有冲击力的数字。

数字一：偏差降低87%。

质子转移是生命化学中最基础的反应，质子扩散系数是对模型长时间反应性模拟能力的严苛检验——它不是一次跳跃的速度，而是质子沿氢键网络在水分子之间上万次「接力」后形成的统计结果。

QuantaMind对六种尺寸水体系分别做1纳秒模拟，最大体系24001原子，每条轨迹观察到上万次质子转移。最终预测扩散系数0.87±0.10 Ų/ps，与实验值0.94、0.96高度吻合。相比此前报道的同类MLFF研究（Huo et al., 2023），偏差降低了约87%。

更关键的是，QuantaMind并没有专门训练过水合氢离子，它凭「通用反应能力」自己学会了质子跳跃。

数字二：AI自己算出了水的pH。

水的自电离是一个极其罕见的事件，很难在有限模拟中直接捕捉。

QuantaMind在373K下对9,999原子体系模拟3纳秒，成功捕获多次自发电离事件，预测平均pH6.34±0.06，与同温度实验值6.13±0.03接近。

模型并未预先写入传统恒pH模拟中的经验酸碱规则，而是从原子级反应动力学中自然涌现出与实验接近的宏观pH。又通过100条独立模拟估算酸碱中和速率，与实验值处于同一数量级，再现了皮秒尺度的微观中和过程。

数字三：pKa 5.81，与NMR实验值5.5接近。

蛋白质残基的质子化状态会影响结构、相互作用和功能，但传统模拟通常需要预先指定这些状态。

QuantaMind将溶菌酶放入真实磷酸盐缓冲液中模拟20纳秒，让组氨酸自己「决定」质子化，缓冲液中磷酸盐物种的电离、水解与酸碱平衡，也被一并真实模拟出来。

估算His15 pKa约5.81，与核磁共振实验值5.5接近。这意味着研究者无需事先假定残基状态，QuantaMind便能模拟其随酸碱环境的动态转换，更真实地描述蛋白质对pH变化的响应。

数字四：17792原子，完整催化循环，原子力分量验证r>0.99。

这是最具标志性的验证。

QuantaMind对由257残基PET水解酶、1个MHET底物和4898个水分子构成的17792原子体系做全原子反应性模拟，所有原子（包括溶剂水）均由QuantaMind统一显式处理，无需QM/MM式区域切分。

在6纳秒轨迹中，完整模拟了酰化、脱酰化和催化位点恢复全过程，观察到亲核进攻、质子转移、酯键断裂和关键中间体形成。

结果与实验高度一致：限速步骤能垒14.5±0.1 kcal/mol，落在实验LCC类酶的14.5–16.5区间。从轨迹中抽取342个构型做独立DFT单点验证，原子力分量Pearson相关系数均超过0.99，AI的「手感」与DFT几乎完全一致。

以前研究者看反应模拟，往往只能看「剧照」：一个个静态构型。这一次，QuantaMind把整部「催化电影」放了出来。

从论文到产业

边界正在被推到哪里

论文验证的是1.8万原子、6纳秒。但QuantaMind的脚步没有停在论文里。

在最新内部测试中，QuantaMind的推理速度达到约2.1×10⁻⁶秒/原子/步（单张A100 80GB），较论文版本提升近一倍，达到当前MLFF的SOTA水平。这意味着什么？

十万原子级反应体系单位时间步的模拟耗时，已从传统方法的千万天量级，压缩至0.25秒。

一千三百万天到0.25秒，这是十三个数量级的跃迁。

模拟体系也从论文的万原子级扩大到十万原子级，模拟时长从纳秒级拓展至百纳秒级。

更大的体系、更长的时间，意味着可以模拟更接近真实研发环境的生物分子体系——更完整的蛋白质复合物、更真实的细胞膜环境、更长时间尺度的动态过程。

更重要的是，QuantaMind已经在产业项目中跑出了实际成果。

在酶工程领域，分子之心已将QuantaMind用于更加复杂的酶催化反应模拟，通过计算和实验的结合，发现了多种复杂催化酶的反应机理，对项目后续的突变选择起到了关键的指导作用。

传统酶工程是「改了再测」，提出大量突变方案，逐个表达纯化测试，多轮实验才能收敛。有了QuantaMind，可以先在计算端比较不同突变如何改变质子转移路径、反应能垒和关键步骤，更有针对性地优选突变位点、缩小实验范围，走向「先算再测」。

在抗体设计领域，一个已经跑通的案例是pH敏感性抗体设计。在一项以延长半衰期为目标的项目中，QuantaMind与自研AI模型协同工作，模拟目标pH区间内关键残基的状态切换，解析其对局部电荷、分子构象及结合力的微观影响。

实验测试显示，得到的候选抗体在pH 6.0下的解离速率达到pH 7.4下的62倍，展现出显著的pH响应特性与成药价值。

62倍，这不是论文里的模拟数字，而是实验测出来的实际成果。

QuantaMind的相关功能已集成到分子之心的AI原生生物「智」造操作系统MoleculeOS（MOS）上，构建连通「生成设计—结果预测—机制模拟」的完整研发工作流。

生成与预测模型高效提出并筛选候选方案，QuantaMind进一步模拟重点候选在特定环境中的动态行为与化学反应，为判断物理化学合理性、理解作用机制和确定优化方向提供依据。

这意味着，QuantaMind不是一个孤立的模拟工具，而是AI研发闭环中的「机制评估引擎」，让每一次设计决策都有可解释、可验证的物理依据。

许锦波

从破解结构到攻坚反应

2016年，许锦波提出的RaptorX-Contact，第一次证明了AI能有效预测蛋白质结构，比AlphaFold1还早了两年。

这一突破，直接推动了AI蛋白质结构预测领域的爆发。但结构预测回答的是「蛋白质长什么样」。

在真实的生物环境中，蛋白质如何催化反应、如何与配体动态结合、如何在不同pH下改变状态，这些「怎么工作」的动态过程，才是决定药物能否起效、酶能否高效催化的关键，也是计算化学几十年来未能补齐的缺口。

在结构预测逐步成熟之后，许锦波把目光投向了这个更难的问题。

2022年，他回国创办分子之心，立志在AI for Science的关键赛道上做出中国自己的底层技术，这不仅是科学探索的需要，更是中国在生物医药底层计算工具上实现自主可控的战略选择。

随着公司的发展，从「预测结构」到「理解机制」的技术缺口逐渐清晰，成为团队攻坚的核心方向。

QuantaMind，就是这一方向上的关键落子。

团队的目标很明确：让DFT精度的反应模拟，从「连超级计算机也难碰」变成「普通实验室也能用」，把计算化学的底层工具掌握在自己手里。

回顾计算化学的发展，每一次精度和尺度的突破，都在推动研发范式的改变。

从只能算小分子的量子化学，到能算蛋白质的经典MD，再到今天能以DFT精度完整模拟酶催化循环的反应性MLFF，计算正在从「辅助验证」走向「前置预测」。

当十万原子的催化过程能在计算机里完整「上演」，当pH响应特性能在实验前被精准预测，当酶突变方案能先算再测而不是盲目试错，化学反应的「黑箱」，正在被AI一点点打开。

一千三百万天到0.25秒，不只是速度的提升，更是可能性的跃迁。

当模拟成本降到这个量级，曾经「算不起」的大型生物体系反应模拟，将成为研发流程中的常规操作。

化学反应的「AI摄影机」，已经开机。而它将要拍下的，是整个生命科学的下一个十年。

编辑：元宇