ADC一哥，踩了颗大雷

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2026 WCLC，一项OS失利结果引人瞩目。

当今的ADC药王Enhertu，首次迎来了一项“失利”。Enhertu针对一线HER2突变晚期非小细胞肺癌的全球III期DESTINY-Lung04研究，在PFS和ORR较对照组取得显著结果的背景下，OS初步数据未显示Enhertu治疗组的生存获益：截至数据截止，Enhertu组和对照组（K药+化疗）中位OS分别为29.3个月和33.1个月，初步死亡风险增加15%。

或许有人会一股脑把OS未做出显著归咎于DXd平台的毒性问题，但Enhertu并非Dato-DXd（Trop-2 ADC）、I-DXd（HER3 ADC）这些在III期频繁翻车的“小弟”，Enhertu在过往七项乳腺癌III期中PFS/OS/pCR几乎全部达标。

（过去 Enhertu无一败绩 ）

正如大家在热议的康方生物H2研究非鳞癌亚组HR问题，其实与DESTINY-Lung04的OS初步结果有一定共性，它们指向了一个挑战一线SOC的全球III期都无法逃避的核心问题：进展后治疗不对等。

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毒性是个问题，巨大优势仍可能被抹去

DESTINY-Lung04是一项全球III期、454例患者的头对头试验，入组的是一线HER2突变晚期非小细胞肺癌患者，Enhertu 5.4mg/kg静脉Q3W对比K药联合铂类化疗加培美曲塞维持。

疗效端，Enhertu在PFS和ORR上拿到了很大的优势。中位PFS 14.3个月对比8.3个月（HR 0.63，p<0.0001），ORR 70.0%对比44.5%，缓解持续时间13.4个月对比9.7个月。

这样的PFS和ORR优势放在Enhertu的III期历史里并不意外。DESTINY-Breast02/03/04/05/06/09/11，七项乳腺癌III期全部达到主要终点，Enhertu几乎覆盖了乳腺癌所有场景且全部达标。

但Lung04的OS没有做出来，截至2026年6月9日，OS成熟度46.9%，Enhertu组中位OS 29.3个月，对照组33.1个月，HR 1.15（95%CI 0.88-1.52），数值上反而是对照组更长。

安全性数据提供了部分解释。Enhertu组ILD总发生率20.8%，Grade 1占3.1%（7例），Grade 2占13.3%（30例），Grade 3占2.2%（5例），Grade 4占0.4%（1例），Grade 5（致死性）1.8%，对应4例药物相关死亡。对照组ILD发生率仅2.3%，没有报告药物相关致死事件。因不良事件停药率Enhertu组约14%，其中8%因ILD导致，剂量下调率约21%。

20.8%的ILD发生率在NSCLC人群中是一个不小的安全性负担，高于此前乳腺癌III期的10-15%，和NSCLC患者本身的肺部基础状态有关。4例致死性ILD更是对照组中完全没有出现的。

毒性确实是Enhertu在肺癌赛道的结构性劣势，但如果单用毒性来解释OS为什么没做出来，逻辑还不够完整。Grade ≥3治疗相关不良事件率两组几乎一样（34.1% vs 33.6%），Enhertu组中位治疗时长12.3个月远长于对照组7.1个月，说明大多数患者是能耐受住的，在药物上待的时间也更久。

如此大的前端获益最终没有转化为OS获益，单看毒性远远不够，更核心的问题藏在进展之后。

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毒性之外，存在的多重结构性问题

DESTINY-Lung04的OS数据里，最关键的变量不在Enhertu组，而在对照组。

对照组患者进展后，48.0%用上了HER2靶向药物。Enhertu组进展后，只有23.3%接受了HER2靶向治疗。

这个差距直接指向“进展后治疗不对等”的问题。

对照组用的是K药加化疗，不含HER2靶向成分。一线进展后，临床医生很自然地给这些患者补上了HER2靶向药（Enhertu、TKI等），形成了一个完整的序贯策略。

而Enhertu组呢？患者一线已经用过HER2靶向ADC，进展后临床医生倾向于认为“HER2靶向治疗已经试过了”，转而换用其他方案。Enhertu组只有23.8%在后线接受了免疫联合化疗。

说白了，对照组的48%患者在二线补上了本该在一线就获得的HER2靶向红利。他们不是没有接受靶向治疗，只是延迟了。而Enhertu组患者先用了ADC，反而“透支”了后续靶向治疗的空间。

有临床数据支撑这个逻辑：zongertinib在既往使用过Enhertu的HER2突变NSCLC患者中，ORR约41-48%；而在未用过ADC的患者中，ORR在64-76%之间（Beamion LUNG-1不同队列数据，NEJM 2026）。

而sevabertinib的模式类似：ADC经治队列ORR 38%，HER2靶向初治队列ORR 64%，完全初治队列ORR 71%（SOHO-01试验）。

这可能延伸出一个不太舒服的问题：在HER2突变NSCLC这个适应症里，ADC放在一线是不是反而不如“先化疗免疫、后靶向”的序贯策略？PFS2（从随机到二线进展或死亡）的数据也侧面印证了这一点：Enhertu组22.7个月对比对照组17.3个月，HR 0.80，差距远没有PFS那么大，说明对照组在二线治疗中确实追回了相当一部分差距。

另外，对照组的“过强”也在放大这个效应。K药加铂类化疗在HER2突变NSCLC中做出了33.1个月的中位OS，这个数字很出色。加上近一半患者在进展后补上HER2靶向治疗，对照组事实上走了一条“先广谱后精准”的路径，总生存表现比单纯的化疗免疫要强得多。

以及还有一个绕不开的背景变化，DESTINY-Lung04设计入组的时候，HER2突变NSCLC一线还没有口服TKI可选，Enhertu是唯一的靶向选项。但数据读出的时候，赛道已经完全不同了。

勃林格的zongertinib 2025年8月获FDA加速批准用于经治患者，2026年2月又通过CNPV快速审评通道（仅用44天）拿到一线适应证。拜耳的sevabertinib 2026年8月也获FDA加速批准，初治队列ORR 71%。

关键是安全性差距：zongertinib在所有队列中ILD发生率为零，sevabertinib同样未报告ILD，安全性差距一目了然。

口服TKI疗效和Enhertu相当，安全性明显更好，给药更方便，没有ILD风险。NCCN在2026年5月已将zongertinib列为HER2突变NSCLC的首选推荐方案。这放大了Enhertu安全性负面信号的监管影响：当同等疗效、更安全的替代方案已经获批时，FDA对ILD风险的容忍度必然收窄。即便DESTINY-Lung04最终做出OS获益，Enhertu在这个适应症一线的商业价值也已经被严重压缩了。

要注意的是，这些结构性问题不止于Enhertu。

康方生物的AK112也面临类似挑战。HARMONi-2研究在WCLC 2026上更新了数据，确认了PFS（HR 0.51）和OS的双阳性结果。但H2的对照组是K药单药而非联合化疗，中国二线治疗中大量ADC和TKI的高可及性（尤其是nsq-NSCLC），同样可能产生“进展后治疗不对等”的干扰。

同样，海外的HARMONi-3研究（AK112+化疗 vs K药+化疗，sq-NSCLC）成败，其实都需要隐含对这些问题的思考。

DESTINY-Lung04暴露的问题，是每一个试图用新药挑战一线SOC的全球III期都可能遭遇的系统性风险。

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后PD-1时代，这些问题避不开

DESTINY-Lung04给出的警示，远不止Enhertu自己。

首先，IO+ADC逐步占据各实体瘤一线SOC的大趋势下，早期疗效和安全性都必须拉开足够的差距。PFS做出来但OS没做出来，对于注册审批和商业定价都是减分项。特别是ADC类药物，payload毒性在长期治疗中的累积效应不容忽视。未来一线联合方案的方向，不是简单叠加毒性，而是更精准的组合。

映恩生物在WCLC 2026上展示了一组数据值得关注。DB-1311联合pumitamig在SCLC中的1b/2期在71例可评估患者取得总体ORR 70.4%、一线ORR 92.3%、二线77.3%、三线及以上52.4%。Grade 3以上治疗相关不良事件率23.3%，没有剂量限制性毒性。这是全球首次报告PD-L1/VEGF双抗联合ADC在肺癌中的临床数据，潜力值得关注。

第二，赛道的拥挤程度和分子的领先身位，直接决定了III期结果的商业含金量。Enhertu在HER2突变NSCLC的Lung04即便PFS达标了，两款口服TKI已经在疗效上追平、安全性上超越，一线地位的商业价值被压缩了大半。差异化优势不够明确的品种，即便III期成功了，也可能面临“赢了试验、输了市场”的局面。

第三，适应症选择本身就是一种战略。从一个治疗选择相对空白的瘤种切入，比在NSCLC和乳腺癌这种竞争白热化的战场里正面硬刚要高效得多。以GSK用106亿美元收购Nuvalent的核心资产Jideytro威力，其针对的是ROS1阳性NSCLC；ROS1阳性仅占NSCLC的2%左右，适应症是TKI耐药后的二线及以上，竞争者很少。

Jideytro的ARROS-1试验ORR 44%（117例重度经治患者），颅内ORR 48%，停药率仅2%，7月就拿到了FDA批准。Nuvalent选择了一个需求明确、竞争不挤的位置切入，注册路径和商业回报都清晰得多。

结语：在一个治疗格局快速迭代的时代，创新药的价值不只取决于III期数据本身，还取决于数据读出时赛道长什么样、进展后患者能用什么、你的安全性在替代方案面前还有没有竞争力等等诸多问题。

第一三共DESTINY-Lung04的失利是一面镜子，它即可能照射到PD-1/VEGF双抗上，也可能照射到其他的ADC上，须引以为戒。

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