全新基因组图谱，预测90亿种人类DNA变异的分子效应

DNA是生命的语言。真正读懂这种语言，是一项可能彻底改变我们理解生物学和治疗疾病能力的重大挑战。然而，一个根本性问题一直限制着相关进展：我们很难解释遗传变异究竟会如何在分子层面影响生物学过程。

这种困难很大程度上来自人类基因组本身的复杂性。在人类基因组约30亿个“字母”中，只有2%负责编码蛋白质，其余部分则位于极难解读的非编码区。这些非编码区域负责调控基因活动，同时也是大多数与性状相关的遗传变异所在的位置。

人类基因组中最常见的一类变异，是单核苷酸变异，也就是单个DNA“字母”发生变化。这种变异会造成不同个体之间的差异，包括疾病风险方面的差异；一些罕见的单字母变化甚至能够直接导致疾病。人类基因组中，理论上可以大约可存在90亿种可能的单核苷酸变异。然而，要在实验室里逐一测试几乎不可能。

如今，DeepMind的AlphaGenome构建的人类基因组变异预测平台——AlphaGenome Atlas，试图在这一挑战上向前迈进一步。这是目前关于遗传突变如何影响分子生物学过程最全面的目录，并通过一个直观、免费的网页平台向学术研究开放。

从模型到地图

AlphaGenome是一种可以预测遗传变异如何影响生物学过程的AI模型。自发布以来，已被广泛应用于科研之中。

在新的研究中，DeepMind的研究团队希望能够进一步为科学家呈现一个覆盖整个基因组变异的全局图景。为此，他们通过大规模预先计算AlphaGenome的预测结果，建立了一个易于访问的资源，极大扩展了这一模型的应用范围。

这个资源就是AlphaGenome Atlas。正如地图集会汇集不同地图，并将海拔、位置等地理特征联系起来一样，AlphaGenome Atlas绘制出了DNA变异在整个基因组范围内可能产生的分子效应。

探索90亿种变异的影响

AlphaGenome Atlas是一个规模高达1 PB（拍字节）的庞大数据集——它针对人类基因组中的每一个DNA字母，都计算了其另外三种可能的核苷酸变化所产生的预测结果，得到的数据体量超过了AlphaFold数据库（含超过2亿个蛋白质结构预测）的30倍。

和AlphaGenome一样，Atlas会针对一种变异，提供数千项潜在影响的预测，覆盖基因调控的多个重要方面，从它是否会改变附近基因在哪些组织中表达，到它是否会影响折叠DNA。它还涵盖数百种人类和小鼠的细胞类型与组织。这些预测构成了其他资源进一步分析的基础。

此外，为了帮助科学家迅速找出影响最大的遗传变化，研究团队还发展出了一项用于衡量变异预测生物学效应的指标——AlphaGenome变异影响（AVI）评分。AVI评分能根据遗传变异可能产生的影响，快速进行评分和排序。尤其重要的是，它既适用于编码区，也适用于剩余约98%的非编码区。

在多项变异致病性和罕见病基准测试中，AVI评分都达到了同类方法中的领先水平。为了帮助科学家理解这些评分，研究团队还计算了AVI要素属性，用来突出显示每种变异预计会对哪些分子过程造成最大的干扰，例如RNA剪接或基因表达。

AlphaGenome Atlas还能被用来探索遍布整个基因组中的一些短DNA序列，也就是DNA序列模体的功能。这是一个包含超过2500种反复出现的DNA序列及其位置的综合集合。这些序列可以被视为基因组中的“词语”。

将这些资源结合起来，可以支持广泛的遗传学研究任务，从快速对变异进行排序，到深入研究特定变异的功能。

从变异到疾病与形状

对于罕见病研究，一个长期存在的难题，是如何从患者基因组中成千上万个候选变异里找出真正可能致病的少数几个。研究人员利用AVI评分对这些变异进行优先排序，并在一项尚未解决的严重癫痫病例中，将一个此前被忽视的非编码变异锁定为可能的致病原因。这个变异影响了与癫痫性脑病密切相关的DNM1基因。

更重要的是，AVI评分背后的AlphaGenome预测还进一步揭示了它究竟如何发挥作用：这个变异创造了一个错误的RNA剪接位点，进而导致生成的蛋白质异常延长。随后，实验筛选验证了这一预测，并发现附近还有具有类似效应的变异。

Atlas的应用还可以从单个患者扩展到数万人。英国埃克塞特大学的研究人员将其应用于超过5.4万名UK Biobank参与者的全基因组数据，寻找与血液中数千种蛋白质水平相关的罕见非编码变异。

通过按照预测的分子效应对罕见变异进行分组，研究人员发现的非编码遗传关联增加了22%，其中包括影响PLA2G7和EGLN1等重要蛋白质水平的调控变异。

进一步，他们还将这种方法用于BMI研究：在数亿种非编码变异中，只聚焦Atlas预测影响最大的1%，最终识别出了19个遗传区域。

此外，研究人员还以Atlas的预测结果为指引，在整个人类基因组中绘制了数千种DNA模体，并推断这些模体在不同细胞类型中可能发挥的作用，包括激活基因、抑制基因，以及改变DNA的可及性。

仍在完善的图谱

AlphaGenome Atlas提供了一个高分辨率、全局性的基因组视图。当这些大规模预测被应用到具体的研究问题中时，它们能够发挥最大的价值。它能帮助理解尚未解决的罕见病，绘制与蛋白质水平和复杂性状相关的罕见变异，以及识别基因组中的调控“词语”。

研究人员相信，AlphaGenome Atlas能够为人类基因组建立新的信息层，从而帮助科学家进一步理解人类的遗传密码。随着AlphaGenome等AI模型不断改进，所能绘制的整个人类基因组图谱也将变得越来越全面、越来越精确。

AlphaGenome Atlas 本身已经是一项强大的工具，但它同时也代表着我们朝着一个更广泛目标迈出的一步：为生物学家建立一套广泛而统一的解决方案。

#参考来源：

https://deepmind.google/blog/alphagenome-atlas-a-predictive-map-of-every-possible-dna-letter-change-in-the-human-genome/

https://www.nature.com/articles/d41586-026-02835-4

#图片来源：

封面及首图：DeepMind