病理是金标准，AI 凭什么挑出漏掉的癌

前列腺穿刺做完，报告说"未见癌"，大多数人会松一口气。这份报告在整个诊断流程里是最后一道关，医学上叫"金标准"：影像可以疑似，PSA 可以升高，最后说了算的是病理医生在显微镜下看到的那几排腺体。既然是金标准，那这几年反复出现的一类消息就显得很怪：AI 从病理医生已经看过、签过字的片子里，又挑出了漏掉的癌，而且美国药监局在 2021 年批准了这样一个软件进临床。一个程序，没人教过它什么是癌，凭什么能给金标准挑错？

两个原因。金标准本身没有大家想的那么稳；AI 学的东西也和病理医生学的不一样，它学的不是"癌长什么样"，而是"病理医生报了癌的片子长什么样"。

金标准为什么也会漏

一次前列腺穿刺通常取 12 到 20 针，每针组织长一到两厘米、粗约一毫米。这些组织切成几微米厚的薄片，染成粉红和蓝紫两色，病理医生在显微镜下一针一针看。早期的癌灶可能只有几个腺体那么大，藏在一整条正常组织中间；一张片子在 20 倍镜下相当于几万乘几万个像素，要看完的面积很大，可疑的地方很小。

第二个问题是分级。前列腺癌的 Gleason 分级看的是腺体的形状：腺体规整、彼此独立是 3 型；腺体融合、筛状、结构不完整是 4 型；成片的肿瘤细胞没有腺体结构是 5 型。3 型和 4 型的差别，很大程度上决定了一个人是可以先观察，还是要考虑治疗。可腺体从规整到融合是一个连续的过程，标准要求把它切成几个离散的档，切在哪里靠的是经验。

这两个问题都有数据。2001 年美国佐治亚州的一项研究，把 38 张有癌的穿刺片发给 41 位普通病理医生分级，一致性的 kappa 值只有 0.435，勉强算中等；Gleason 5 到 6 分和 7 分的片子各有 47% 被低估了。二十年后，即便是国际泌尿病理学会的 23 位专家，在同一批 87 针穿刺片上互相之间的 kappa 也只有 0.60 到 0.73。这不是哪位医生水平不够，是这项任务本身的性质：把连续的形态切成离散的档，两个人切的位置不会完全一样。

所以"金标准"的意思不是"不会错"，而是"目前没有更好的标准"。它会漏掉小病灶，会在 3 和 4 之间摇摆。AI 能插进来的位置，正是这两个缝隙。

第一条因果链：没人画过圈，它怎么学会找癌

早期的病理 AI 走的是一条走不通的路：请病理医生在数字化的片子上把癌灶一个一个圈出来，再拿这些圈去训练。一张片子圈一遍要花很长时间，几万张片子没有人圈得完，训练出来的模型见过的样子太少，换一批片子就不认识。

2019 年纪念斯隆-凯特琳癌症中心的团队换了一条路，用的方法叫多实例学习。它不需要任何人画圈，只需要每张片子的最终报告：这张是"癌"，那张是"良性"。

方法的核心是一个逻辑约束。把一张片子切成几千到几万个小方块，逐块送进网络打分。片子被报了"癌"，意味着这几万块里至少有一块含癌；片子被报了"良性"，意味着每一块都不含癌。训练时，网络给每一块打一个"像癌"的分数，取分数最高的那一块代表整张片子：良性片子里最高分的那一块也必须判成不像癌，癌片子里最高分的那一块必须判成像癌。反复训练几万张片子之后，网络被迫学会一件事：从满片正常组织里，把最不像正常的那一小块找出来。

这就是它"学到的东西"。没有人告诉它 Gleason 4 型是腺体融合，它是从几万份"病理医生把这张报了癌"的事实里反推出来的：报了癌的片子里总有一些区域，和良性片子里的任何区域都不一样，它记住的是这些区域的样子。它学的是病理医生的判断结果，只是学习的方式是从结果倒推特征。

这个方法要的片子数量很大。那篇论文专门做了数据量实验：从 100 张练到 8,000 张，错误率一路下降，作者的结论是至少要一万张片子才能有好的表现。原因也在这个逻辑约束里：每张癌片只提供"至少有一块"这一点信息，而那一块可能只占片子的千分之一，信号稀，就得靠数量补。他们最后用了 44,732 张片子、15,187 名患者，没有做任何人工筛选，前列腺穿刺测试集 1,784 张，区分良恶性的 AUC 是 0.991。

由此有一个实际用途：如果把阈值调到不漏掉任何一张癌片，模型可以把前列腺穿刺片里超过四分之三的片子先标成"无可疑"，而且不漏掉一张癌片。病理医生仍然要看它们，但可以先看剩下的那四分之一。

第二条因果链：在这家医院准，换一家就掉

同一篇论文里还有一个不那么好看的数字。他们拿 12,727 张从外院送来会诊的前列腺穿刺片再测一遍，AUC 掉了大约 6 个点。作者查了原因：外院用的扫描仪亮度、对比度、锐度不同，各家医院的固定、切片、染色流程也不同。

玻片变成数字图像，经过的每一步都会在像素上留下痕迹：福尔马林泡多久、蜡块切多厚、苏木素和伊红的浓度、扫描仪的光源和镜头。人眼把这些当成背景，会自动忽略；网络不会。它面对的任务是"找出所有能区分癌与良性的像素模式"，如果训练集里某家医院的癌片恰好偏多，那家医院的染色偏色就会被当成"癌的特征"学进去。2021 年芝加哥大学的团队用美国癌症基因组图谱里六种癌、三千多名患者的切片证明了这一点：深度学习能从图像认出这张片子来自哪家医院，把颜色归一化、做数据增强都挡不住。用这样的模型预测生存、突变、分期，如果训练和测试的片子来自同一批医院，准确率会被高估。

所以每一个病理 AI 的论文都要看两个数字：内部测试多少，外部验证多少，差距就是"学到了多少医院签名"的度量。瑞典 STHLM3 队列训练的系统，内部 1,631 针 AUC 0.997，外部验证的 330 针 0.986，癌长度测量与病理医生的相关性从 0.96 掉到 0.87。荷兰 Radboud 的分级系统，对本院专家共识的 kappa 0.918，到另一个中心掉到 0.72 左右。

根本的解决办法是训练时就用多家医院、多种扫描仪的片子。2022 年发表在《自然·医学》的 PANDA 挑战赛做的正是这件事，1,290 名开发者用 10,616 张来自瑞典和荷兰的穿刺片训练，然后在开发者完全看不到的美国和欧洲外部数据集上盲测，参赛算法与泌尿病理专家的 kappa 达到 0.862 和 0.868，与专家之间的一致性相当。这证明跨医院是做得到的，前提是训练数据本身就跨医院。

分级：机器比人稳，但稳不等于对

Gleason 分级这件事，AI 的表现常被写成"超过病理医生"。荷兰那项研究里，系统在 100 针上的 kappa 是 0.854，13 位病理医生和 2 位培训医生的中位数是 0.819，系统胜过 15 人里的 10 人。瑞典那项研究里，AI 与专家的平均 kappa 0.62，落在专家互相之间 0.60 到 0.73 的范围内。

这里要小心一个偷换。"对"是什么？在这些研究里，对的定义是几位泌尿病理专家的共识。AI 学的就是这个共识，所以它和共识一致得很好，是设计使然。它比单个病理医生稳，是因为它每次看同一张片子给出的答案完全一样，而人会累、会受前一张片子影响。但稳不等于比专家共识更接近病人的真实预后，这一点目前没有哪项研究能证明，因为它需要用长期随访结果而不是专家意见做标准。

对病人来说，稳本身有价值。3 型和 4 型的边界决定要不要治疗，同一张片子在两家医院拿到不同的分级，比拿到一个略有偏差但一致的分级更让人难办。AI 作为第二意见，把分级在不同医院之间拉齐，是它在这件事上最实际的用处。

它在真实工作里做什么：先排除，再提醒

2021 年 9 月，美国药监局通过 De Novo 途径批准了 Paige Prostate，此前没有任何病理 AI 软件拿到过这类批准。看它的适应证写法就知道监管方给它划的位置：病理医生先按常规看完片子，然后软件在整张图像上标出一个最可疑的坐标，请医生回头再看一眼；它是辅助方法，输出不得作为主诊断。

批准依据的试验设计得很朴素。16 位病理医生，610 张穿刺片，每张片先不用软件读一遍，紧接着用软件再读一遍。171 张有癌的片子里，第一遍判成良性、第二遍改成"待定需要加做检查"的有 6.2%，改成癌的有 1.6%；反过来被软件带偏、从对改成错的有 0.4%。按针算，净敏感度提高 7.3 个百分点；特异度从 88.45% 到 89.50%，基本没动。审评文件里写得很诚实：一个病人通常取十几针，有癌的人往往多针都有癌，所以按病人算，获益会明显低于 7.3%。

早一年的另一项阅片研究给的数字更大：3 位病理医生看 304 张片，无辅助敏感度 74%，有辅助 90%，特异度约 97%、没有明显变化。差距大的一个原因是，软件帮到的主要是小的、低级别的肿瘤，正是人最容易漏的那一类；另一个原因是它是研究环境下的阅片，不是日常工作。两项研究指向同一个缝隙，AI 补的就是它：小、少、低级别的癌灶。

它不做的事也很清楚。它不出报告，不定分级，不决定治疗。软件给出的是一个坐标，一个"这里再看一眼"的提醒。最终签字的仍然是病理医生，而且是在自己先看过一遍之后。

什么情况下它会错

第一类是像癌的良性结构。前列腺里有几种东西在形态上很接近低级别癌：萎缩的腺体、腺病、精囊腺的组织。病理医生遇到这些会加做免疫组化染色，看基底细胞还在不在，这一步 AI 替代不了，它只看苏木素伊红染色的图像。

第二类是治疗后的组织。做过内分泌治疗或放疗的前列腺，癌细胞的形态会变，训练集里这类片子通常少，模型的判断就不可靠。

第三类还是医院签名。一家医院换了扫描仪、换了染色试剂，模型的表现可能悄悄变化，而且没有人会立刻发现。这也是为什么监管要求把它限定在特定扫描仪和特定阅片软件上用。

近两年的变化是"基础模型"：先用十万张以上、20 种组织的片子做自监督预训练，让网络先学会"组织长什么样"，再用少量标注数据教它具体任务。2024 年发表的 UNI 用了超过 10 万张全片、1 亿多个图像块，在 34 项任务上评估。这类模型降低了每个新任务需要的数据量，但它同样是从像素里学的，医院签名的问题不会因此消失，只是更容易被多中心数据稀释。

如果你的报告是 AI 辅助过的

它意味着的是：这张片子多了一个不会累的阅读者，它对小病灶敏感，对分级的判断稳定。如果报告上写着 AI 辅助，可以理解为多做了一道复核，而不是换了一套标准。

不意味着的是：它不比病理医生更权威。它的"对"是按专家共识定义的，它给出的坐标需要人来判断，它对像癌的良性结构和治疗后的组织会犯错。报告上的分级和结论仍然是病理医生签的字，有疑问的时候，请病理科加做免疫组化、或者送另一家医院会诊，这两条路依旧有效。

病理 AI 在医学 AI 里算证据比较扎实的一支：有几万张片子的回顾验证，有跨国盲测，有监管批准，有阅片试验。它的边界也比多数人想的窄：它做的是在病理医生看过之后，指着某一处说"这里再看一眼"。这件事做好了，对漏诊小病灶的人是实实在在的差别。

下表把正文里提到的几项研究放在一起，方便对照。

参考来源

① Campanella 等，Nature Medicine 2019（弱监督多实例学习）

② Ström 等，Lancet Oncology 2020（瑞典穿刺队列）

③ Bulten 等，Nature Medicine 2022（PANDA 挑战赛）

④ FDA De Novo 决定摘要 DEN200080，2021

⑤ Howard 等，Nature Communications 2021（切片的医院签名）

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