从《我不是药神》说起：靶向药如何精准“狙击”癌细胞？

这是达医晓护的第6376篇文章

2018年，电影《我不是药神》引发广泛关注。影片不仅艺术表现力强，也产生了显著社会影响，并让“慢性粒细胞白血病”被更多公众了解。片中“救命神药”的现实原型，正是靶向药物伊马替尼。

神药——Bcr-Abl抑制剂

从化学结构看，伊马替尼属于2-苯基氨基嘧啶类化合物，被归入选择性较强的酪氨酸激酶抑制剂，也就是大众常说的靶向药。该药在1992年实现人工合成，2001年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，并较早开创了通过阻断肿瘤细胞增殖信号转导通路来抗肿瘤的治疗路径。

如果把慢性粒细胞白血病这一恶性血液肿瘤比作一把需要开启的锁，伊马替尼就像与之配套的专用钥匙。它主要作用于Bcr-Abl酪氨酸激酶，能够优先抑制Bcr-Abl阳性细胞，以及来自费城染色体阳性慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病患者的新鲜细胞增殖，并推动这些细胞走向凋亡。目前，伊马替尼的适应证涵盖新确诊的成人与儿童费城染色体阳性慢性粒细胞白血病慢性期；同时也可用于慢性粒细胞白血病加速期、急变期，以及干扰素α疗效不理想后的慢性期病例。

由于靶点选择性较强，伊马替尼整体不良反应相对较少、程度也偏轻，通常以轻中度为主，较常见的有恶心、呕吐、腹泻、肌肉痉挛、水肿、头痛和头晕等。

靶向药物作用范围

通常所说的靶向药物，可以理解为经过专门设计、具有定向递送或定向作用能力的药物及其制剂。其基本思路是让药物或载体辨认病变区域，并在该区域聚集或释放有效成分，使病灶局部获得更高药物浓度，从而在提高疗效的同时减少毒副反应，并减轻对正常组织和细胞的损害。

1. 组织器官水平

在组织器官层面，靶向策略的目标是使药物更多分布在肿瘤组织、炎症灶，或心、肝、脾、肺等特定器官，以减少全身不良反应。目前，针对肿瘤组织的靶向化疗药物是研究热点之一。例如，围绕肿瘤缺氧、偏酸（低pH）及新生血管丰富等微环境特点设计的靶向制剂，能够提高瘤内药物浓度，并显著改善化疗效果。

2. 细胞水平

在细胞层面，可以借助病变细胞表面特有的受体，将能与受体特异结合的配体，如抗体、多肽、糖链、核酸适配体或其他小分子，连接到药物或载体上，使药物更准确地识别并杀伤病变细胞，同时尽可能减少对正常细胞的损伤。

3. 亚细胞水平

在亚细胞层面，不少药物（如核酸药物、多数蛋白药物及部分小分子药物）需要进入细胞内部，或抵达线粒体、细胞核等特定细胞器，才能产生作用。穿膜肽和核定位序列是目前研究较多的靶向组件。

药物靶向机理

根据靶向机理不同，药物靶向可分为主动靶向、被动靶向、物理靶向等几类。

1. 主动靶向

主动靶向的关键，是使药物或载体具备主动识别并结合靶标的能力。常见方法是将抗体、多肽、糖链、核酸适配体等能够特异性识别靶标分子的探针，通过化学或物理方式连接至药物或载体表面，从而实现定向作用。

2. 被动靶向

被动靶向制剂主要利用不同组织或器官在生理结构上的差异，使药物在体内形成自然分布差别，进而产生靶向效果。这类策略往往与药物或载体的尺寸有关：例如，粒径超过7μm的微粒容易被肺小毛细血管机械截留，并可被单核细胞摄取而进入肺组织或肺泡；粒径大于200nm的微粒则更容易被脾、肝网状内皮系统吞噬。

被动靶向中经常提到的EPR效应，即增强通透性与滞留效应。其依据是实体瘤与正常组织的微血管结构存在差异：正常微血管内皮间隙紧密、结构完整，大分子和大尺寸颗粒不易穿过血管壁；实体瘤新生血管丰富，血管壁间隙较大、完整性较差，且淋巴回流不足。因此，直径约100nm的大分子药物或颗粒更容易在肿瘤组织内积聚，形成靶向聚集。此外，肿瘤局部特有的pH、酶环境及细胞内还原环境，也可用来触发药物在特定部位释放，实现靶向给药。

3. 物理靶向

物理靶向是借助光、热、磁场、电场、超声波等外部物理信号，人为调控药物在体内的分布和释放行为，使其作用于病变部位。

从“天价药”到医保药：靶向药现在怎么样？

分子靶向药物大多针对恶性肿瘤发生和发展过程中的关键分子靶点进行干预。部分药物已在相应肿瘤治疗中表现出较好疗效。尽管这类药物对特定肿瘤疗效较突出，且耐受性较好、毒性相对较低，但一般认为，在较长时间内靶向药物仍难以完全取代传统细胞毒类抗肿瘤药，临床上更常见的是两者联合应用。

肿瘤细胞携带的药靶分子在治疗前后的表达与突变状态，往往会影响分子靶向药物的疗效及疾病预后，因此也对这类药物的个体化治疗提出了更高要求。

影片中的靶向药曾被看作天价药，如今这一局面已有所改变。靶向药费用与肿瘤类型有关，月费用可从数千元到数万元不等。目前，不少常规靶向药已被纳入医保，患者自付比例明显下降。同时，部分靶向药在病情稳定后，还可申请慈善机构赠药。

基金项目：2023年静安区科普项目（KP2023055）；2023年度静安区健康科普引领专项；上海市健康科普青年英才能力提升专项（JKKPYC-2023-B14）

作者：上海市静安区中心医院

血液科 夏乐敏

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