文献学习||婴幼儿非WNT/非SHH型髓母细胞瘤的生物标志物与治疗预后分层

研究背景

髓母细胞瘤是儿童最常见的恶性脑肿瘤之一，其中婴幼儿髓母细胞瘤（定义为诊断时年龄小于3~5岁）约占所有髓母细胞瘤的30%，是儿童肿瘤领域的重大临床挑战。虽然全脑全脊髓放疗可以提升肿瘤控制率，但会严重损伤患儿大脑发育，带来智力下降、内分泌异常、生长发育迟缓等远期后遗症。因此临床上一直在追求“规避放疗、以化疗为主”的治疗策略。

其中，占婴幼儿髓母细胞瘤约60% 的非WNT/非SHH型，过去临床上统一归类为“高危”，整体预后差，不同患儿之间疗效差异巨大，5年无进展生存率仅为8%~50%，一直缺少明确的分子分层指导治疗。哪些患儿单纯化疗就可以获得很好效果？哪些患儿即便上强化治疗也预后极差？哪些患儿必须尽早做全脑全脊髓放疗？这些都是过去临床实践中悬而未决、直接关系婴幼儿患者生存质量与长期预后的的关键难题。

近期发表在《The Lancet Child & Adolescent Health》的多国回顾性大样本队列研究，首次系统地比较了不同治疗方案在非WNT/非SHH型婴幼儿髓母细胞瘤中的疗效，并评估了临床分子特征与预后之间的关系，为基于生物标志物的精准风险分层提供了重要证据。

研究设计与方法

本研究汇集了来自9个国家的国际多中心非试验队列，主要纳入标准为年龄0~5岁、经DNA甲基化谱聚类分析确认的非WNT/非SHH型髓母细胞瘤（G3型或G4型，置信度评分>0.8）。

研究根据初始治疗进行分组：全脑全脊髓放疗、局部放疗、单纯化疗（标准剂量化疗、高剂量化疗、脑室内甲氨蝶呤化疗）。

在分子层面，研究评估了常见的髓母细胞瘤基因突变（TP53、PTCH1、SUFU、KMT2D、SMO）及致癌基因扩增（MYC、MYCN），并通过DNA甲基化谱数据分析了染色体拷贝数变异。良好风险的全染色体畸变（WCA）的细胞遗传学特征定义为：存在7 号染色体获得、8 号染色体缺失、11 号染色体缺失这三项中的任意两项；而高风险全染色体畸变特征则定义为不具备上述良好风险细胞遗传学特征。

研究结果

1.队列特征与治疗概况

最终队列共纳入375例非WNT/非SHH型婴幼儿髓母细胞瘤患者，其中262例为男性（70%），110例为女性（30%），中位诊断年龄3.0岁（四分位距2.5~4.0岁）。患者数据来源于英国（100例，27%）、加拿大（99例，26%）、美国和德国（108例，29%），以及法国、意大利、日本、荷兰和西班牙的国家级队列。

原文图1A . 研究队列构建

其中313例患者具有完整的生存数据，构成生存队列。在生存队列中，全脑全脊髓放疗是最常见的初始治疗方式（182例），32例接受局部放疗，77例接受单纯化疗方案（标准剂量22例、高剂量32例、含脑室内甲氨蝶呤23例）。G3型居多，共246例（66%），G4型129例（34%）。

2.治疗方案与生存结局：不同初始治疗，结局差异显著

当比较不同初始治疗方案时，接受全脑全脊髓放疗的患者在无进展生存期和总生存期方面均显著优于其他治疗组。全脑全脊髓放疗组的5年无进展生存率为62%（95%置信区间55%~70%），而非全脑全脊髓放疗组（局部放疗或单纯化疗）仅为33%（95%置信区间23%~44%），差异具有统计学意义（p<0.0001）。提示全脑全脊髓放疗依然是强有力的肿瘤控制手段，但要权衡婴幼儿放疗带来的长期神经发育损伤。

原文图1B. 初始治疗与无进展生存率

在单纯化疗组中，不同化疗方案的生存率存在显著差异：高剂量化疗组的5年总生存率为60%（95%置信区间：42%~87%），显著优于标准剂量化疗组的27%（95%置信区间：13%~57%）。高剂量化疗组复发后的2年生存率为40%（95%置信区间：20%~79%），提示高剂量化疗方案在复发后仍具有一定的救治能力。如果不用放疗，高剂量强化化疗明显优于标准剂量化疗，但高剂量化疗伴随更高的化疗相关毒性风险，需要充分评估孩子身体耐受情况。

大多数G4型患者接受了初始全脑全脊髓放疗（95例中的84例，88%），其5年无进展生存率为69%（95%置信区间：60%~82%）。

3.分子亚组特征与预后

研究揭示了非WNT/非SHH型婴幼儿髓母细胞瘤中显著的分子和临床异质性。

原文图2.非WNT/非SHH型婴幼儿髓母细胞瘤的不同分子亚组

通过DNA甲基化分析，G3型肿瘤可进一步分为多个分子亚组（亚组1~8），各亚组在生物学特征和临床结局上存在显著差异。在不考虑治疗方案的情况下，亚组1、4、6和7的无进展生存期优于亚组2、3、5和8。在接受全脑全脊髓放疗的G3型患者中，亚组2和3的无进展生存期显著差于亚组4（风险比3.73，95%置信区间1.55~8.99，p=0.0033）。同时，MYC扩增（风险比5.72，p<0.0001）、大细胞/间变型组织学（风险比3.33，p=0.0004）以及17号等臂染色体（i17q）的存在（风险比2.62，p=0.0039）均与更差的预后显著相关。相反，良好风险的全染色体畸变与更好的无进展生存期显著相关（风险比0.31，p=0.015）。

值得注意的是，风险因素之间高度相关。亚组4与良好风险的全染色体畸变高度关联，而亚组2和3与其他高危特征（MYC扩增、i17q）呈正相关，与良好风险的全染色体畸变呈负相关。在接受全脑全脊髓放疗的亚组2或3患者中，伴有MYC扩增的肿瘤（58例中的12例，21%）预后极差，所有患者在2年内均出现疾病进展，5年无进展生存率为0%。

4.三级预后分层模型

基于分子亚组和MYC扩增状态，研究将非WNT/非SHH型婴幼儿G3型髓母细胞瘤分为三个具有明确临床意义的预后组：

原文图4C. G3组基于生物标志物驱动的风险分层及已明确的最优治疗方案和生存结局

① 低危组：亚组4（占全部G3型的47%）

该亚组接受初始高剂量化疗后预后良好：5年无进展生存率64%（95%置信区间：44%~95%），5年总生存率93%（95%置信区间：80%~100%）。该亚组患儿对化疗敏感，可在不接受全脑全脊髓放疗的情况下通过高剂量化疗获得优异的治疗效果，但需要密切监测复发，复发后仍有机会进行挽救治疗。

② 中危组：亚组2或3，无MYC 扩增（占全部G3型的39%）

单纯化疗效果有限（5 年无进展生存率30%），但复发后仍存在挽救机会（5年总生存率58%）。这类患者适合进入临床试验，探索延迟放疗、强化化疗等策略。

③ 高危组：亚组2或3，伴MYC扩增（占全部G3型的14%）

对所有当前常规治疗方案均耐药，预后极差：5年无进展生存率和总生存率均为0%。无论接受何种初始治疗，这些患者的生存时间均较短。研究者认为，对这类患者，现有传统治疗几乎无法挽救，需要尽早考虑新型临床试验方案；临床也需要权衡长时间高强度治疗的获益与生活质量，与家属充分沟通姑息治疗。

4.G4 型婴幼儿髓母细胞瘤

本队列中大部分G4型患儿初始接受全脑全脊髓放疗，5 年无进展生存率 69%，和大龄儿童G4型的治疗结果接近。因单纯化疗的G4型病例数少，该研究尚不能给出单纯化疗的充分证据。

结论

非WNT/非SHH型婴儿髓母细胞瘤的预后与特定生物标志物及所采用的治疗方案相关。这项真实世界研究发现了一个预后良好的低危亚组（G3型第4亚组），以及一个极高危亚组（伴MYC扩增的G3型第2或3亚组，预后差），为开展基于生物标志物分层的G3型髓母细胞瘤临床试验奠定了基础。

主任有话说

1. 全脑全脊髓放疗依然是强有力的肿瘤控制手段，但要权衡婴幼儿放疗带来的长期神经发育损伤。

2. 如果不用放疗，高剂量强化化疗明显优于普通标准剂量化疗，但高剂量化疗伴随更高的化疗相关毒性风险，需要在有儿童肿瘤救治能力的医院完成，由专业医生充分评估孩子身体耐受情况。

3.不要把所有婴幼儿非WNT/非SHH 髓母细胞瘤统一归为高危。同样是G3型髓母细胞瘤，分子亚组 + MYC 扩增，直接决定了患儿的预后和可选治疗方向。

4.病理组织学不足以完成风险分层，有条件的中心，建议完善DNA 甲基化分型，明确分子大组、二代亚组、MYC 扩增状态，这是风险分层的基石。

5. 对于＜5 岁患儿，治疗核心矛盾依旧是：肿瘤控制 VS 放疗远期损伤。

6. 注意本研究是回顾性真实世界队列，不是前瞻性临床试验，部分亚组样本量偏小，结果仍需要进一步验证；不能直接照搬作为指南标准。

7. 每一篇医学研究是科学进展，不等于直接适用于自家孩子，最终治疗方案，一定要听从主管医生的综合判断。

儿童脑肿瘤的诊疗，正在从“一刀切”走向分子标志物驱动的个体化时代。同样的疾病名称，背后分子特征千差万别。希望更多患儿能够通过精准分层，在争取生存的同时，尽可能保护孩子未来的生长、智力发育。

温馨提示：本文为医学科普，仅供学习参考，不能替代专业医生的诊疗意见。

参考文献：Richardson S, et al. Integrated biomarker and treatment correlates of prognosis in infant non-WNT/non-SHH medulloblastoma: a multinational retrospective cohort study. Lancet Child Adolesc Health. 2026;10(7):491-504.