直面隐形伤害——肝损伤的识别、预防与应对丨直播回顾

整理者：Tony

审核人：汪茂荣教授、鹰版

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·肝功能异常，怎么区分是药物性肝损伤还是肺癌肝转移引起的？

·转氨酶升高多少严重肝损伤？什么情况必须停药？

·保肝药怎么选？如何与抗肿瘤治疗配合应用？

·EGFR、ALK 靶向药的肝损伤各有何特点？

·免疫性肝炎和普通药物性肝损伤有什么不同？

·有脂肪肝、乙肝等基础病，吃药期间饮食和生活上要注意什么？

在与肺癌这场漫长的战役中，大家最关注肿瘤缩小、是否耐药、如何换药，却容易忽略一个沉默的战友——肝脏。肝脏是人体的“药物解毒工厂”，化疗、靶向、ADC 等小分子药物均需要经由肝脏代谢灭活，这期间可能给肝细胞带来代谢压力、产生药物性损伤；免疫治疗会激活全身免疫系统，一旦免疫失衡，也可能引发免疫性肝损伤。而肝功能一旦亮起红灯，抗肿瘤治疗就可能减量、暂停甚至终止，影响治疗连续性与长期生存。

9月17日，南京天印山医院汪茂荣教授在科普直播中，就围绕肺癌“肝损伤”的常见问题答疑解惑，帮助大家避开肝脏管理误区，稳稳守住抗肿瘤治疗的“肝脏底线”！

常见问题答疑

问：肺癌患者出现肝功能异常，一方面可能是靶向、化疗带来的药物性肝损伤，也包含免疫治疗导致的免疫性肝炎；另一方面则可能是肿瘤本身肝转移。请问治疗相关肝损伤和肿瘤因素导致的肝损伤，二者发病机制上有什么区别？分别会对后续抗肿瘤治疗带来哪些不同的影响？

汪茂荣教授：在抗肿瘤治疗的过程中，一旦出现肝功能损伤，首先要做鉴别——到底是药物引起的、基础肝病造成的，还是肿瘤肝转移引起的。

药物性肝损伤，首先要有用药基础：药物在抗肿瘤的同时，对肝细胞、肝组织产生了毒性损害；肿瘤转移性肝损伤，则要求有原发肿瘤存在、肝上出现了新的肿瘤，是肿瘤浸润、破坏肝组织造成的。两者表现不同：药物（尤其是化疗）引起的肝损害一般比较重、发展比较快；转移性肿瘤造成的肝损伤相对缓慢一些。对后续治疗的影响也不同——药物引起的，停药、保肝治疗之后可以恢复；转移性肿瘤引起的，如果肿瘤得不到抑制、继续生长，肝损伤很难控制、也很难恢复，对后续治疗影响很大。

另外还有一种情况：治疗过程中肝上又长出新的病灶、同时出现肝功能异常，需要医生结合影像和病理综合判断；如果是在没有抗肿瘤治疗的情况下出现新病灶加肝功能异常，那首先要考虑肿瘤转移。

问：很多患者没有乏力、黄疸等不适症状，但复查检测到肝功能异常。请问为什么肝损伤大多是隐匿性的？患者最容易忽视哪些早期信号？

汪茂荣教授：因为我们的肝脏代偿能力特别强，差不多1/3的肝脏细胞工作，就可以保障我们机体的机能。所以当损伤不是太严重的时候，特别是早期的时候，肝脏功能不会受到大的影响，如果不做检测很难发现。等到出现黄疸、腹水这些表现时，往往已经比较严重了，更容易被诊断。

要早期发现，首先应该在抗肿瘤治疗一开始就建立起“可能发生药物性肝损伤”的概念，治疗过程中规范地做检验检测。还有一些信号容易被忽视：乏力、食欲下降、腹胀，甚至睡眠异常——这些症状和肿瘤药本身的副作用容易混淆。但只要心里有这根弦，发现相关症状及时做肝功能和影像学检查，还是有助于早期发现的。

问：患者查出转氨酶升高，临床标准的排查流程是什么？需要逐一排除哪些疾病才能确诊是药物导致的肝损伤？

汪茂荣教授：肝脏只要结构或功能受到损伤，检查就会出现异常。药物可以造成肝功能异常，但肝功能异常并不等于就是药物引起的——几乎所有能造成肝脏损害的疾病，都可能让肝功能异常。

所以确诊药物性肝损伤要做排他性诊断：第一类，病毒性肝炎，甲乙丙丁戊这几种肝炎病毒感染要先排除；第二类，酒精性、非酒精性脂肪肝，酒精性肝损害，这些要排除；第三类，有一些自身免疫性疾病要排除；第四类，比如遗传代谢性的肝病，也要排除。这些都排除了，又有明确的用药史、肝损伤发生在用药过程中，才能确定是药物性肝损伤。

排查手段上，先仔细询问病史——喝不喝酒、有没有乙肝、丙肝等基础肝病、还在吃什么其他药（高血压、心脏病的药也可能伤肝）；再抽血查相关疾病的标志物，配合影像学检查，一步步把方向锁定。

问：部分患者本身有乙肝、脂肪肝、慢性肝病等基础问题，这类患者在肺癌治疗中，肝损伤的风险会更高吗？基础肝病叠加药物损伤，在临床上会表现出哪些特殊特征？鉴别和处理难度会不会更大？

汪茂荣教授：会，风险明显更高。有基础肝病、有饮酒史、年龄偏大、还有其他系统疾病的患者，再接受抗肿瘤治疗，危险因素比没有这些情况的人严重得多。具体有四个特点：一是发生药物性肝损伤的概率更高；二是严重程度更高、来得更快；三是保肝治疗后恢复更慢；四是还会影响抗肿瘤治疗方案的执行。所以这类患者在治疗前、治疗中更要主动告诉医生自己的基础病史，加强肝功能监测。

问：有患者存在乙肝病史，但一直没有规范的抗病毒治疗，近期复查发现转氨酶达800多，胆红素100多，身体没有任何不适信号。请问这种情况下，要排查哪些原因，区分是乙肝病毒再激活、药物性肝损伤还是肿瘤因素？是必须先停下抗肿瘤治疗、全力保肝，还是可以同步进行？

汪茂荣教授：在我国年龄稍大的人群中，乙肝感染率将近 10%，很多患者都是合并乙肝的状态。如果过去治疗史清楚还好；但如果之前不知道自己有没有乙肝、也没规范做过抗病毒治疗，那抗肿瘤治疗中出现肝功能损伤，首先要看乙肝造成的损害占多大比重——如果患者的HBV DNA（乙肝病毒的“复制数量”）是阳性，或者过去阴性、治疗过程中转阳了，这种情况的肝功能损伤，包括转氨酶升高和黄疸，有可能是乙肝造成的；但用了抗肿瘤药物，也不能完全排除药物性肝损伤。如果过程中肝上又出现新病灶，那就更复杂，转移性肿瘤同样可能造成肝损伤。

这种情况到底怎么鉴别、是不是要先停抗肿瘤治疗，要靠专业医生根据病史、检验结果和影像学综合判断，不建议患者或家属自己扛着、自行停药。

问：很多患者复查出现转氨酶轻微波动，就可能紧张的吃不下饭，请问有没有一过性的转氨酶生理性波动？患者该如何区分假性肝损伤和持续性病理性肝损伤，避免过度焦虑或忽视病情？

汪茂荣教授：这种情况是有的。肿瘤患者的心理本来就比较脆弱，又知道治疗可能伤肝，一看到肝功能结果异常就紧张，反而加剧焦虑。

但肝功能一过性升高不一定是病。睡眠不好、劳累、运动、感染，都可能造成一时的转氨酶升高。这种“假性”升高有两个特点：第一，不会升得很高，一般就是轻度；第二，密切观察、复查，很快就能降下来。而持续性的病理性肝损伤，一是持续时间长，二是往往向严重程度方向发展。区分起来其实不难——每隔一周查一次，很快就正常了，很可能就是一过性的。所以初次发现肝功能异常先别慌，通过复查是能判断出来的。

问：临床中一般会通过哪些指标来评估肝损伤的严重程度？比如ALT有150多，这种情况会划到几级肝损伤？哪些指标升高、升高幅度到多少，就说明已经出现高危肝损伤，必须立即干预？

汪茂荣教授：评估肝损伤严重程度，临床上参照 CTCAE 5.0 标准，主要的指标是ALT（谷丙转氨酶）、AST（谷草转氨酶），还有一个是胆红素。另外 GGT（谷氨酰转移酶）、凝血指标、白蛋白水平也要看。

大体分级是这样：转氨酶超过正常上限 1～3 倍、没有黄疸，算 1 级，是轻度；3～5 倍算 2 级，相对严重一些；5 倍以上、同时出现黄疸（胆红素升高），就是 3 级及以上了。举个例子：正常上限 50，转氨酶 150 就是 3 倍，属于 1 级，不用太紧张。

高危信号要特别警惕：如果已经出现黄疸、转氨酶又升到 20 倍以上，就有肝衰竭的风险，这是最高危的情况。这里有个“海氏法则”大家可以记住：转氨酶升高本身不可怕，临床上升到好几千的都有，但没有黄疸、胆红素不高，一般不用太害怕；一旦转氨酶升高合并黄疸、胆红素也高了，就是严重表现，可能朝肝衰竭方向发展，必须立即干预。

问：对于保肝治疗，有双环醇、易善复、甘草酸二铵肠溶胶囊，还有水飞蓟素、水飞蓟宾等，请问这些不同的保肝药物分别适用于哪些场景？一般什么样的肝损伤需要输液？哪种口服就可以了？

汪茂荣教授：先说给药方式：输液疗效来得快、效果更好，中重度以上的肝损伤建议输液；轻度的转氨酶升高，口服保肝药就可以。

再谈谈药物分类。水飞蓟类：进口的水飞蓟素和国产的水飞蓟宾，成分基本差不多；在国际上，保肝降酶的药不多，水飞蓟素是主流产品，但在国内应用的疗效和其他几类药还存在差异。甘草酸制剂：甘草酸二铵、异甘草酸镁等，主要作用是抗炎保肝，有类激素的作用（不是糖皮质激素），抗炎效果比较好。五味子类：双环醇、联苯双酯，属于我国有自主知识产权的一类新药，我个人体会降酶效果是最强的。熊去氧胆酸：作用是利胆，对免疫性肝炎、胆汁淤积性肝损伤效果比较好。易善复：是磷脂制剂，细胞膜的主要成分就是磷脂，它通过补充磷脂来修复肝细胞膜。

这里再纠正一个流传多年的误解：认为双环醇和联苯双酯只降解转氨酶，没有保肝效果——这个说法是不对的。这两个药物都是中国医学科学院药物研究所刘耕陶教授团队发明的，1986 年我上研究生时，做的课题就是针对“双环醇有没有保肝作用”这个概念——通过动物实验、动物模型，从组织学、细胞学层面，连扫描电镜、透射电镜都做了，证实它确实有切实的保肝护肝作用。当年联苯双酯已经上市，双环醇只有一个代号是“007”，2000 年左右才正式命名为双环醇上市。所以说它“作弊药”“只降酶不保肝”的传言，是不对的。

问：以往在EGFR突变患者中，反映一代药肝损伤相对高发，二代药的肝毒性有所下降，现在也到了第三代药物，整体肝损伤风险会不会更小？不同 EGFR 靶向药，肝损伤在发生时间、损伤类型上有哪些特点？

汪茂荣教授：EGFR 靶向药一代、二代、三代患者都在用，肝损伤确实有差别。一代药肝损伤发病率相对高一些，以肝细胞损伤型为主，一般用药 1～2 个月时发生比较多。二代药（如阿法替尼）肝毒性相对小一些，但皮疹、腹泻这些副作用更多。三代药（奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等）肝损伤发生得更少、也更轻——因为药物研发除了看疗效，副作用方面也在不断改进。不过三代药在损伤类型上跟一、二代有些区别，在胆汁淤积型的肝损伤相对多一些。

问：患者是EGFR突变，如刚才所说ALT有150多的话，属于1级。此前患者因为肝损伤的顾虑停了三代靶向药，还可以再恢复使用吗？如果加入保肝药该如何选择？

汪茂荣教授：像这位患者吃 EGFR 三代药、ALT 150，属于 1 级、没有黄疸，其实不用停抗肿瘤药，如果已经停了，现在就可以恢复用药。加入保肝药，如双环醇、易善复、甘草酸二铵这些都可以，轻的单药即可，边吃边复查；严重一些可以联合，一般不超过三种。

患者停用靶向药是有标准的：2 级及以上的肝损伤，才考虑减药或停药。停药保肝之后，什么情况能重启？两个条件：一是转氨酶降到正常上限的 2.5 倍以下，二是黄疸恢复正常、胆红素正常。满足这两个条件就可以重启抗肿瘤治疗。重启时建议减量重启，更安全；如果减量重启后、再用原药又出现肝损伤，那就不建议再用了，以后也不再尝试这个药。

问：ALK靶向药引发的肝损伤，和普通化疗、EGFR靶向药肝损伤相比，有哪些专属特点？一般可能在治疗后多长时间内出现？

汪茂荣教授：ALK 靶向药的特点和 EGFR、化疗不一样。ALK 的肝损伤以胆汁淤积型为主——碱性磷酸酶、GGT（谷氨酰转移酶）升高为主，甚至出现皮肤瘙痒、胆红素升高；而 EGFR 靶向药和化疗药，主要是肝细胞损伤型，以转氨酶（ALT、AST）升高为主。

发生时间上，肝细胞损伤型发病早一些，胆汁淤积型相对晚一些；从临床数据看，ALK 靶向药的肝损伤大概在用药 1～3 个月出现得比较频繁。所以 ALK 阳性患者用药期间，建议两周左右查一次肝功能，这样观察起来更合适。

问：有ALK阳性患者服用二代药后，肝损伤严重，AST 360，ALT 250，总胆红素34，医生让停药保肝治疗。请问肝功能需要恢复到什么标准才考虑重启靶向治疗？重启后靶向药是否需要减量，是否需要配套保肝药服用？

汪茂荣教授：像 AST 360、ALT 250（约 5 倍）、总胆红素 34 这种情况，按分级标准属于中重度，2 级甚至 3 级。这种必须停用抗肿瘤药物，同时做保肝降酶治疗。恢复重启的标准和前面说的一致：ALT、AST 降到正常上限 2.5 倍以下，总胆红素降到 17 以下（正常范围），才考虑重启。建议是靶向药减量重启；如果重启后再次出现 3 级以上的肝损伤，就要换药，不要再尝试原来的药了。

问：患者一线洛拉替尼，吃了三个月以后，转氨酶升高但没高出太多，服用水飞蓟宾三个月以后指标就降下去了。请问患者以后不吃保肝药，吃洛拉替尼的话转氨酶还会再升高吗？

汪茂荣教授：还是有可能再升高的。患者吃了三个月靶向药转氨酶升高，吃水飞蓟宾三个月降下来了——轻度升高也要先判断是不是洛拉替尼引起的；如果是，长期用或再次用，仍可能造成药物性肝损伤。

关于预防性保肝：不是说每个吃抗肿瘤药的人都常规配上保肝药，但对于之前有过药物性肝损伤史的患者，不管是现在这个药还是其他药引起的——建议同时使用保肝药来“保驾护航”。这个观点有一定循证医学的支持，但还不是完全共识；我个人观点偏保守一点，这样更安全。

问：除了肝损伤，很多ALK阳性患者还比较关心三代药的高血脂、水肿等问题。请您谈谈，ALK三代药的肝损伤和高血脂之间有关联吗？患者在服药期间，除了查肝功能，还需要额外关注哪些指标？

汪茂荣教授：高血脂在三代 ALK 靶向药治疗里有一定普遍性，可以说是它的特征性不良反应之一，会影响到血脂代谢、增加肝脏负担，在抗肿瘤药物的打击下，也更容易出现肝功能损伤。所以吃三代 ALK 药，除了肝功能，一定要监测血脂——胆固醇、甘油三酯、高密度、低密度都要看。血脂高了还和心脑血管有关，所以心电图、体重、水肿这些也要留意，一并监测。

问：像EGFR、ALK等基因突变患者，靶向治疗期间肺部稳定，肝脏新发转移病灶。这种肝脏“寡进展”有什么处理手段？比如介入、消融或放疗，一般会建议采用哪种方案？

汪茂荣教授：如果肝上出现新病灶、但肺上的原发灶没什么变化，说明目前的全身治疗方案对肺癌还是有效的。这种情况下肝脏的寡进展，可以在全身治疗的基础上加局部治疗，就是“全身+局部”。局部的处理包括立体定向放疗、介入、消融，都是可以做的。具体选哪种方案，要根据情况具体分析，最好由 MDT（多学科团队）共同讨论决定，这样对患者的获益更大。

问：免疫治疗，比如PD-1或者PD-L1这种免疫治疗导致的免疫性肝炎，在发病机制、临床表现、进展特点上和靶向药引起的药物性肝损伤有没有不同？处理方案会有哪些差异？

汪茂荣教授：免疫性肝炎和免疫治疗的作用机制有关。免疫药物通过激活免疫系统来抗肿瘤，但免疫促进的状态下，全身免疫系统被激活，也可能伤到肝脏——这在专业上叫“药物引起的、类自身免疫性肝炎”的表现：它不是自身免疫性肝炎，但表现跟自身免疫有点像，组织学上以界面性肝炎样表现为主。正因为是免疫亢进造成的损伤，治疗上要做的是免疫抑制治疗，比如用糖皮质激素，甚至重的可以加用硫唑嘌呤这些抗代谢类免疫抑制药物。

问：ROS1融合突变患者，服用他雷替尼期间转氨酶在42天内变成60，第二次检查137，第三次检查199，第四次检查230，总胆红素正常，乏力。期间服用易善复，后加了双环醇，两天后检测转氨酶230，请问转氨酶到多少数值需要暂停他雷替尼来护肝？肝脏恢复正常以后，他雷替尼是正常用量还是减量用量？

汪茂荣教授：原则和前面说过的一致：2 级以上的肝损伤，特别是出现黄疸的，建议停药；2 级可以建议减量，到 3 级就一定要停药。这位患者一直用着保肝药（水飞蓟、易善复、双环醇），转氨酶还到 230～250，严格按标准，可以停、也可以不停。如果不停，那就加上静脉制剂保肝，再观察一段时间：能好转就不一定停；不好转、还在继续往上升，那就要停药，专门做保肝降酶治疗。恢复重启的标准还是一样：胆红素正常、转氨酶降到 2.5 倍正常上限以内。至于停药后是原量重启还是减量重启，要看肿瘤疗效来优先判断——如果只有这个药有效、换别的药没效，那就不值得换；用药有效，在保肝的基础上，让抗肿瘤治疗能够完成，这就是达到目的。

问：患者有脂肪肝基础，在吃靶向药期间，饮食上具体应该怎么来调整？比如蛋白质该多吃还是该少吃？有没有一些护肝的食物？作息有没有需要特别注意的？

汪茂荣教授：说实话，没有专门的“护肝食物”，也不太主张去吃各种保肝保健品。脂肪肝跟酒精、肥胖都有关系，生活习惯上第一件事就是禁酒——不管对脂肪肝、对肝病、还是对抗肿瘤治疗，都必须做到。饮食上要清淡，油腻的、增加脂肪肝负担的要少吃。但蛋白质要说明白：蛋白质对肿瘤患者是很重要的营养元素，不能随便减，减少蛋白质对抗肿瘤治疗是不利的。另外，千万不要去吃传说中保肝的保健品、土方子、秘方，这些最容易出问题。

结束语

汪茂荣教授最后总结道，肝脏是我们抗肿瘤治疗中沉默却关键的战友，它代偿能力强，早期损伤往往没有明显症状，所以规律监测、及时排查比什么都重要。出现转氨酶升高不必过度恐慌，但也不能掉以轻心，要在专业医生指导下分清原因、评估分级、规范保肝。有过肝损伤史或基础肝病的患者，更要在治疗全程做好预防和随访。禁酒、清淡饮食、不乱用保健品，配合医生守住肝脏底线，我们的抗肿瘤治疗才能走得更稳、更远！

汪茂荣 教授

主任医师 医学博士 教授 博士生导师

南京天印山医院 普通疾病中心主任

中国医师协会感染病分会全国委员

中华预防医学会感染性疾病防控委员会全国委员

江苏省医师协会感染病分会会长

江苏省中西医结合学会肝病分会副主任委员

南京医学会感染病分会名誉主任委员

原全军传染病专业委员会副主任委员

南京军区传染病专业委员会主任委员

专长：科学诊治各类病毒性肝炎、肝硬化、胆汁淤积性肝病、自身免疫性肝病、药物性肝炎、酒精性肝炎、脂肪肝、肝脏肿瘤及其它传染病。在乙型肝炎、丙型肝炎抗病毒优化治疗、个性化治疗，慢性乙型肝炎临床治愈，重型肝炎、晚期肝硬化等重型肝病的诊断和治疗方面具有独到的见解和丰富的经验。

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